下丘脑-垂体-性腺轴在FKBP12. 6缺失介导的性别差异性心肌肥大发生发展过程中的作用及其分子机制

肖云飞，邓柯玉，王婵娟，曾智雄，管小卉，汪玲芳，姬广聚，寿伟年，辛洪波△(南昌大学转化医学研究院，江西南昌00;中国科学院生物物理研究所，北京00080;阜外心血管病医院，北京0007)

下丘脑-垂体-性腺轴在FKBP12. 6缺失介导的性别差异性心肌肥大发生发展过程中的作用及其分子机制

肖云飞1▲，邓柯玉1▲，王婵娟1，曾智雄1，管小卉1，汪玲芳1，姬广聚2，寿伟年3，辛洪波1△
(1南昌大学转化医学研究院，江西南昌330031;2中国科学院生物物理研究所，北京100080;3阜外心血管病医院，北京100037)

目的:我们的前期研究发现，敲除FKBP12.6基因可导致成年雄性小鼠心肌肥大。本研究旨在探讨FKBP12.6缺失导致性别差异性心肌肥大的分子机制。方法:手术摘除FKBP12.6基因敲除小鼠睾丸以观察对心肌肥大的影响;放射性免疫检测法(RIA)和ELISA法检测FKBP12.6敲除小鼠17β-estradiol (E2)、testosterone (T)、LHβ和FSHβ分泌变化情况;建立垂体神经元LβT2 FKBP12.6shRNA载体稳定干扰细胞系，采用Fluo3-AM荧光探针检测［Ca2 +］i; real-time PCR检测LHβ、FSHβ、calcineurin(CaN)等mRNA表达变化;分离胞浆胞核蛋白，Western blot法检测CaN、MCIP1.4、NFAT3、Nur77、Pin1等蛋白表达和核浆分布情况。结果:摘除雄性FKBP12.6基因敲除鼠的睾丸可显著抑制心肌肥大的发生; FKBP12.6敲除小鼠心脏中可能促进心肌肥大的通路CaN和CaMKⅡ的表达和活性并未发生明显变化;血清E2、T、LHβ及FSHβ水平与WT相比显著上调，表明敲除小鼠性腺轴调控增强; LβT2 FKBP12.6干扰后［Ca2 +］i显著上升;性腺轴相关基因LHβ、SF-1、Nur77和钙离子相关基因CaN、MCIP1.4、SERCA2的mRNA表达显著上调;胞浆中CaN和MCIP1.4蛋白水平上调; NFAT3、Nur77和Pin1核转位明显增加。结论: FKBP12.6缺失后垂体细胞内钙离子水平上调，激活CaN/NFAT3通路，进而促进LHβ和FSHβ转录，导致下丘脑-垂体-性腺轴激活，从而诱发性别差异性心肌肥大。

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