维生素D在自身免疫性疾病中的作用

李金潺，卫丹丹，李小峰，温鸿雁

维生素D是一类脂溶性维生素，属固醇类衍生物，是包括人类在内的高等动物生命必需的重要营养素。其中，1，25二羟维生素D〔1，25(OH)2D3〕称为活性维生素或激素型维生素D，是一种具有生物活性的类固醇激素。维生素D经典的生理功能是调节体内钙、磷代谢水平，维持血浆钙、磷水平稳定。研究表明，维生素D被广泛关注，正是由于其在一些慢性疾病中的重要作用，尤其是自身免疫性疾病［1］。本文就目前关于维生素D在自身免疫性疾病中的作用进行综述。

1 维生素D

维生素D不仅是一种与日晒有关的普通维生素，更是一种激素前体，属于类固醇衍生物。维生素D的摄取有3个途径:即食物摄入、额外维生素D补充、日光照射自身合成。植物性食物很少含有维生素D，通常很难从食物中获得足量的维生素D。额外的维生素D补充剂常见的有2种:来自植物的维生素D2(麦角钙化醇)和来自鱼类等的维生素D3(胆钙化醇)。其中1，25(OH)2D3(又称骨化三醇)是维生素D3的主要活性代谢产物，是一种具有生物活性的类固醇激素，是维生素D最有效的状态，其主要通过与细胞内的维生素D受体(VDR)结合，进而发挥生物学效应。维生素D的经典生物学作用是维持机体钙、磷平衡，通过其活性代谢产物1，25(OH)2D3作用于肠、骨、肾等靶器官，调节钙、磷水平，而其对免疫系统的作用也逐渐被人们所认识。

2 维生素D的免疫调节作用

维生素D除调节体内钙、磷代谢水平外，对免疫系统也有广泛的作用，被认为是一种新的神经内分泌—免疫调节激素。维生素D能够调节先天性免疫及适应性免疫，加强了先天性免疫 (抗菌活性)，减低了适应性免疫 (抗原表达，T、B淋巴细胞活性)［2］。绝大多数与免疫系统功能有关的细胞均含有VDR，如单核巨噬细胞、树突细胞 (DCs)、活化的T、B淋巴细胞等，维生素D对免疫系统的调节是多方面的，包括调节抗原提呈细胞的分化、淋巴细胞的增殖及细胞因子的分泌。

2.1 对单核巨噬细胞的影响 单核巨噬细胞能够刺激中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的增殖、分化和功能活性，维生素D对单核细胞有一定的激活作用。葛冬霞等［3］发现，维生素D能够诱导单核细胞形成破骨细胞，而破骨细胞对骨吸收有直接的影响，破骨前体细胞的分化成熟及成熟破骨细胞的活化是骨吸收作用的前提。Chavez Valencia等［4］在体外实验中，对人血单核细胞加入浓度为100 nmol/L的维生素D孵化120 h后，对全基因组进行甲基化反应检测显示，活性维生素D并不诱导基因组甲基化反应。维生素D对单核巨噬细胞的作用表现在其能够诱导单核巨噬细胞对病原微生物以及肿瘤细胞产生杀伤作用;抑制单核细胞的黏附活性及其抗原提呈功能;还可加强对其转录后基因的调控，增加成熟中性粒细胞和嗜酸粒细胞的功能［5］。

2.2 对DCs的影响 维生素D的免疫调节作用主要是通过其对抗原提呈细胞的作用完成的，其中，最主要的是DCs。DCs是一种高度专一的抗原提呈细胞，对于启动T淋巴细胞介导的免疫反应必不可少。已经发现DCs在体内处于成熟过程的不同阶段，未成熟DCs活化具有致免疫耐受性，成熟的DCs则诱导免疫反应，致T细胞增殖［6］，维生素 D是抑制胸腺基质DCs分化成熟的主要因子［7］。离体实验表明，活性维生素D能够抑制单核巨噬细胞产生前炎性因子白介素 (IL)-1、肿瘤坏死因子 (TNF)及分化为DCs，通过影响核因子-κB及转录因子RelB调控单核细胞源性DCs，减少成熟诱导蛋白表达，最终抑制DCs的成熟及作为抗原提呈细胞激活免疫应答的功能，诱导出具有免疫耐受表型和功能的DCs［8-10］。

2.3 对T、B淋巴细胞的影响 维生素D可抑制B淋巴细胞分化增殖、浆细胞成熟及免疫球蛋白的产生;抑制T淋巴细胞分化及分泌IL-12、TNF-α、IL-2、干扰素γ(IFN-γ)，增加IL-4、IL-5、IL-10的产生，从而抑制Th1细胞活化，使CD4+T细胞朝Th2方向分化，抑制活化T淋巴细胞表达凋亡相关因子配体 (Fas-L)，抑制IL-6、IL-23的产生，影响Th17的发育及功能，进而抑制IL-17产生，可通过提高叉状头转录因子3(FoxP3)表达诱导CD4+/CD25+调节T细胞产生，可诱导趋化因子CCL27的受体 (CCR10)表达，改变T淋巴细胞的回巢特性，发挥调节性T淋巴细胞作用。

3 维生素D与自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是指由机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞破坏、损伤自身的组织和细胞成分，进而导致组织损害和器官功能障碍的原发性免疫性疾病。除了遗传易患因素以外，据报道，由于维生素D摄取不够和/或日照不足导致维生素D缺乏能够引起多种自身免疫性疾病的发生，如类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮 (SLE)、原发性干燥综合征 (pSS)、贝赫切特综合征 (BD)等。同时，由于免疫抑制剂的使用，可以加重自身免疫性疾病患者维生素D的缺乏。以上提示，维生素D与自身免疫性疾病的发生发展有着密切的联系［11］。

3.1 维生素D与RA RA是一种高度致残性的慢性炎症性的自身免疫性疾病，其特征性病理改变是各种原因引起的免疫球蛋白、致炎性细胞因子等炎性递质产生增多，进而引起血管炎、滑膜增生、软骨及骨破坏。环境因素以及遗传因素对RA的发生、发展均有至关重要的作用。研究表明，维生素D缺乏普遍存在于RA患者［12］，这除了与糖皮质激素类药物及一些免疫抑制剂的用量及疗程等有关外，还可能与疾病本身对骨骼的代谢影响有关，提示维生素D缺乏与RA具有相关性［13］。研究指出，增加维生素D的摄入，可以延缓RA的发生和发展，对RA的控制有积极的影响［14］。因此，使用维生素D预防或治疗RA具有广阔的空间。目前，关于维生素D与RA之间关系的研究有着多种不同的结果。

Hong等［15］采用酶联免疫吸附试验 (ELISA)检测血清25-羟维生素D〔25(OH)D〕、IL-17及IL-23水平，并运用影像学评估骨侵蚀之后提出，25(OH)D水平的减低与RA疾病活动具有相关性，IL-17、IL-23在RA中与骨流失具有相关性，这说明维生素D缺乏在RA的发病机制中扮演着重要的角色，而维生素D的补充对RA的控制有积极的影响。研究认为，RA患者的骨质改变与VDR Ff基因型相关，ApaⅠ、BsmⅠ和TaqⅠ的基因多态性可能是导致RA患者骨质改变的易患因素，在TNF转基因VDR缺陷小鼠的关节滑膜中，VDR缺陷的单核细胞表现出增加破骨细胞分化的潜力，使小鼠软骨损害及滑膜骨侵蚀更加明显，软骨基质丢失更多，对局部发生炎症关节的损害比其他关节更严重［16-17］。

而另一项对RA患者进行的回顾性研究发现，性别和类风湿因子对RA的发展有重要的作用，但维生素D与RA的发生率并无相关性［18］。在对106例RA患者及健康志愿者进行病例对照试验后显示，VDR TaqⅠ和ApaⅠ多态性与RA的患病风险增加无关，并不能认为TaqⅠ和ApaⅠ是导致RA发病的原因［19］，虽然维生素D对RA致病有一定影响，但尚不明确其就是危险因素［20］。同样，Nielen等［21］通过对45名受试者进行的血清学检查发现，维生素D水平与28个关节疾病活动度(DAS28)评分无相关性，而Welsh等［22］使用生物制剂治疗的前瞻性研究提示，尽管治疗前红细胞沉降率 (ESR)、体质指数 (BMI)与25(OH)D水平呈负相关，治疗后DAS28评分下降，但25(OH)D水平治疗前后无差异。

3.2 维生素D与SLE SLE是一种T淋巴细胞依赖的、免疫复合物介导的累及多系统的自身免疫性疾病，与遗传、环境、激素和免疫因素等有关，而维生素D缺乏又是其中一个重要的因素。多项研究已经表明，其在自身免疫性疾病的发生、发展中扮演着重要角色［23-25］。SLE患者血清维生素D水平较低，这增加了维生素D缺乏和疾病发生、演化之间的联系［26］。

对VDR BsmⅠ、FokⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ基因多态性与SLE易患性的数据报道进行统计学分析后显示，在亚洲，BsmⅠB等位基因及bb基因型、FokⅠf等位基因及ff基因型与SLE易患性有关。而在对欧洲人群的研究中发现，其并无差异，与其他风湿性疾病和健康志愿者相比，SLE患者维生素D水平降低更明显。在对幼年SLE患者研究之后发现，其体内维生素D水平低于健康对照者［27-28］。对SLE患者每天补充维生素D连续12个月后，与安慰剂组相比，疾病活动度及炎性指标改善情况明显优于安慰剂组，尤其是在疾病活动期更应该注意补充维生素 D［29-30］。

3.3 维生素D与其他自身免疫性疾病 pSS的特点是对外分泌腺的淋巴细胞进一步的浸润。与健康者相比，女性pSS患者维生素D的缺乏尤为明显［31］。Liao等［32］对pSS患者进行治疗后发现，pSS患者维生素D缺乏时，易与远端肾小管酸中毒、低钾血症及低磷血症等疾病并发，且pSS和维生素D缺乏并发会增加周围神经病变的风险，甚至多处骨折［33］，早期诊断能够更快速启动正确的治疗方案，包括维生素D的补充，改善患者的预后。

BD的基本病理改变是血管炎，目前病因不明，具有一定遗传易患性，维生素D相关基因DHCR7可能也参与了BD的发病易患性［34］。Khabbazi等［35］对 48 例初诊并且无用药史的BD患者及47例健康对照者体内维生素D水平进行检测后对比发现，BD患者维生素D水平低于对照组，认为维生素D的缺乏是引起BD的一个诱因，可适当进行维生素D的补充。

4 结论与展望

以上是维生素D的特性、免疫调节作用及其在自身免疫性疾病中的应用。维生素D缺乏或不足在大多数自身免疫性疾病患者中存在，免疫性疾病发病机制中维生素D主要诱导免疫耐受，大部分学者认为在不引起高钙血症的情况下，运用维生素D、VDR激动剂及维生素D衍生物辅助治疗有利于自身免疫性疾病的控制。维生素D不仅是一种营养的补充，还能达到预防的作用，更不会有免疫抑制剂所造成的毒副作用，对自身免疫性疾病的预防有重要意义。为不同疾病制定维生素D补充方案是今后的研究方向，常规补充维生素D应成为治疗策略的一部分，但仍需大规模的临床试验来证实。可以预见，维生素D的治疗将具有更广阔的应用前景。

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