海马神经再生在抑郁中的作用及机制

孔令聘 白 洁 (昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500)

与压力有关的疾病，尤其是焦虑和抑郁，其成年海马神经再生可以通过应激和抗抑郁药治疗来调节。另外，神经再生的改变只在慢性抗抑郁治疗中观察到而非急性，因此神经再生在抗抑郁治疗中起着关键作用。本文拟讨论成年海马神经再生与应激之间的关系以及应激诱导抑郁和焦虑对成年海马神经再生有何影响。传统观念认为，成年中枢神经系统是不可再生的，神经再生仅发生于胚胎期及出生后早期。1965年研究者通过放射自显影用氘标记胸腺嘧啶核苷发现在成年大鼠和猫的大脑中有新细胞出现〔1〕，但不能确定新生细胞是否是真正的神经元细胞。很多年以后，神经元特异性标志物，胸腺嘧啶核苷类似物5－溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)标记，证实了神经细胞的表型〔2〕。成年神经再生过程位于两个独立的大脑区域:脑室下区(SVZ)和海马齿状回颗粒下层(SGZ)。由于海马神经再生与抑郁症的关系紧密，只能论述海马神经再生。尽管一些研究已经证实并表明在成年海马中有连续的细胞诞生，但是人体中神经再生真的起到很大的作用吗?批判的观点认为神经再生的速度缓慢并且只有少量新生神经元，因为出生后不久大部分细胞就会死亡〔3〕。然而，Spalding等〔4〕使用放射性同位素 C14标记人脑中新生的神经元。该研究表明，相对于早期的估计，在人成年海马出生的神经元的数目多达700个新的神经元每天加入到人的海马。成年海马神经再生对于情绪和行为的调节是必要的，这已经被大量的证据证实。接下来我们首先来看一下神经再生调节的重要因素—应激。

1 应激对海马神经再生调节

应激是一种最潜在的成年海马神经再生调节因素，在多种动物种系已经得到证明，其中最常见的应激模式——慢性不可预见性轻度应激(CUMS)。对啮齿类动物进行4 w或7 w交替的 CUMS，将导致海马细胞增殖的减少〔5，6〕。同时，CUMS 引起快感缺乏以及绝望和焦虑样行为。

除了CUMS，产前应激也导致终身海马细胞增殖、海马颗粒神经元的总数以及海马总体积的减少〔7～9〕。研究〔10〕还表明，对于那些遭遇过早年生活逆境的动物来说，到了成年期后会抑制海马神经再生，减少营养因子的表达以及引发认知功能障碍。与环境和生命早期应激模型的影响相一致，慢性心理应激也能抑制海马神经再生，从而导致抑郁行为〔11〕。比如在群体中占有非领导地位的狒狒与具有领导地位的狒狒相比神经再生减少并引起快感缺乏〔12〕。有趣的是在解剖水平上，慢性应激诱导的海马神经再生减少在腹侧海马是最突出的〔13〕。因此，腹侧而不是背侧海马的损伤，能够改变情绪行为和应激反应，并且腹侧海马新生神经元与焦虑有关，而背侧海马则调节学习和记忆〔14〕。

2 下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和神经再生调节

糖皮质激素在神经再生的作用越来越受到人们的关注。首先来看一下调节糖皮质激素的HPA轴与神经再生的作用，并讨论糖皮质激素如何调节神经再生，最终影响情绪和行为。

HPA轴是神经内分泌系统的重要组成部分，它能调节机体的应激反应。HPA轴主要由海马来调节，当处于应激状态下它控制下丘脑室旁核(PVN)肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和精氨酸加压素的释放。然后CRH诱导垂体前叶促肾上腺皮质激素(ACTH)的合成，继而刺激肾上腺皮质糖皮质激素的产生并且释放入血。

糖皮质激素主要有两种受体:盐皮质激素受体(MR)和糖皮质激素受体(GR)。糖皮质激素几乎存在于人体每个组织中并且功能多样，包括能量代谢、免疫功能、性欲和情绪的调节;还可以发挥HPA轴的负反馈抑制，通过激活海马、丘脑室旁核和垂体前叶的MR和GR以维持正常生理条件下低水平的糖皮质激素〔15〕。

大多数重度抑郁症患者都表现出这种慢性HPA轴亢进，此类现象也表现在啮齿类动物的模型研究中。当暴露于不可预知的慢性应激、早年生活应激或慢性社会应激，HPA轴表现异常并且糖皮质激素水平升高。这些对神经再生的不利影响主要是由GR介导的，用GR拮抗剂RU486或C108297进行短暂处理，可以抵抗用皮质酮处理和处于应激中的啮齿类动物神经再生减少〔16，17〕。此外，对人用高浓度的皮质醇处理，可以减少海马细胞增殖以及体外海马祖细胞的神经元分化，这种效果依赖于GR诱导的血清和糖皮质激素调节激酶1(SGK1)的表达〔18，19〕。

GR作为应激对神经再生行为效果关键的调节者已经被大量的转基因老鼠研究进一步证实。GR敲除杂合型(GR+/－)小鼠表现出抑郁行为和海马神经再生减少，很可能是因为糖皮质激素水平在这些小鼠中的增加使GR介导的HPA轴反馈调节受损的结果〔20〕。因此，GR在整个中枢神经系统缺失(GRNesCre)小鼠导致HPA轴亢奋和糖皮质激素水平再次增加，有可能是通过下丘脑和前脑GR介导的负反馈抑制的损伤引起的。有趣的是，慢病毒介导的GR的敲除，尤其是海马新生神经元细胞，加速了神经细胞的分化、树突分支以及进入齿状回分子层的迁移。但是这种在新生神经元的GR敲除损害海马依赖性记忆巩固〔21〕，成年海马干细胞和其后代中GR的作用作为对应激对抑郁症的调节作用仍然是难以捉摸的。

总而言之，上述研究表明，GR在下丘脑、垂体和海马中成熟神经元的激活，对于调节HPA轴的反馈抑制和糖皮质激素的水平很重要，而GR激活尤其是在新生神经元，对于神经再生可能是有害的，并且可能有助于慢性应激下抑郁症状的发展。但是，糖皮质激素对神经再生和行为的影响甚至是更复杂的。需要进一步深入研究GR在特定脑区和细胞数量上的分子调节，以全面把握，最终导致抑郁症的病理生理学和分子神经生物学途径。

3 神经再生依赖的应激效应

之前已讨论了糖皮质激素介导的应激对海马神经再生的影响效果。但是，降低神经再生和焦虑与抑郁的形成之间的因果关系一直以来有争议。事实上，通过X射线照射海马或通过细胞生长抑制剂药物(MAM)处理啮齿类动物，本身并不诱发抑郁样行为。然而，用MAM处理减少神经再生，增加了在新奇抑制摄食实验中进食的延迟时间。同样，用MAM处理，神经缺陷的大鼠在一个新的环境表现出更大的延迟喂养，如开放场，说明在神经再生不完整的大鼠中焦虑和趋避行为处于较高水平〔22〕。因此，神经再生潜在的作用可能主要是在焦虑而不是抑郁。

为了进一步研究神经再生在应激行为应答中的作用，Snyder等〔23〕用转基因小鼠(GFAP－TK小鼠)在成年时期可以特定的去除神经再生。使用这种转基因方法，前期研究证明了与神经再生未受损的小鼠相比，神经再生缺失的小鼠急性应激导致更高水平焦虑，表明神经再生对应激行为反应可能存在一种潜在的“缓冲”作用。有趣的是，全部神经再生去除的小鼠确实促进行为绝望和快感缺乏，即使在任何压力都不存在的情况下。

重要的是，神经发生可能是与持续从抑郁症状自行缓解特别相关:神经再生未受损的大鼠，在经过6 w的CUMS之后的4 w，由应激诱导的抑郁症状有所缓解，而用MAM处理去除神经再生的大鼠阻止这种抑郁样行为的自发恢复〔24〕。对于临床研究，病人抑郁症状的缓解主要看HPA轴功能是否恢复正常。事实上，抑郁病人在治疗后，继续显示HPA轴亢进，几乎不太可能达到缓解。值得注意的是，临床前的证据表明神经再生是HPA轴调控的关键组分。具体来说，在急性应激后，神经再生缺失的小鼠与神经再生完好的小鼠相比糖皮质激素水平显著增加。这些研究结果可能表明，神经紊乱损害海马抑制性控制HPA轴，随后促进持久HPA轴亢进，进而通过糖皮质激素的慢性升高进一步减少海马神经再生。这可能会置于一种糖皮质激素升高和神经发生减少的恶性循环，最终导致持续焦虑和抑郁样行为以及复发高风险〔25，26〕。因此，抵抗这些已显示严重损伤的海马神经元，恢复可塑性海马神经内分泌回路可能是一个很有前途的抗抑郁治疗策略。

4 抗抑郁药对成年海马神经再生的调节

如上所述，成人海马神经再生介导应激诱导的HPA轴功能和行为障碍，那么各种抗抑郁药也是通过增加神经再生来发挥作用。Malberg等〔27〕首次检测了慢性抗抑郁治疗对海马神经再生的影响。使用不同的药理学类抗抑郁药物以及电惊厥刺激，发现都可以使大鼠海马齿状回祖细胞数量增殖20%～50%。并且，这些新生的细胞75%发展成神经细胞，而只有13%变成胶质细胞。目前大量啮齿类动物的研究结果表明，应激和糖皮质激素诱导的神经再生减少可以被广泛的药理作用不同的抗抑郁药所逆转〔28〕，此外，抗抑郁药使神经再生增加也已经在抑郁症患者死后脑组织中观察到〔29〕。

通过减少神经再生，CUMS降低对海马HPA轴的抑制，加剧了HPA轴的过度反应〔30〕。而抗抑郁药诱导的海马神经再生的增加，对于恢复海马抑制性控制HPA轴，并且在啮齿类动物经过慢性应激之后使糖皮质激素水平恢复正常是至关重要的。表明抗抑郁药可以通过恢复成年海马神经再生改善应激对HPA轴功能和情绪的不利影响。有趣的是，当抗抑郁药抵消应激和糖皮质激素诱导的神经再生减少，然而促神经性作用同时依赖于糖皮质激素的存在:例如，选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类药物增加神经再生只有与糖皮质激素共同作用于人类海马祖细胞的时候才起作用〔31〕。另外，切除肾上腺的大鼠中，其中皮质酮浓度维持在较低水平，氟西汀确实不再增加海马神经再生〔32〕。

与神经再生和HPA轴的相互作用相一致，抗抑郁药显示可以调节体内和体外GR的功能。然而，与糖皮质激素不同的是，抗抑郁剂激活GR通过诱导环腺嘌呤核苷酸(cAMP)和蛋白激酶A(PKA)依赖的受体的磷酸化，这使GR结合到DNA并激活GR－依赖的一系列下游的靶基因，那与糖皮质激素诱导的周围基因的表达不同〔33〕。重要的是，这种 cAMP/PKA依赖GR的激活对于抗抑郁药诱导人类海马祖细胞的增殖和分化是一个关键机制〔31〕，因此这可能是一种分子机制介导应激和抗抑郁药发挥相反作用以及在基因转录、海马神经再生和最终行为的影响。

5 神经再生依赖抗抑郁药的效果

有证据〔34〕表明，抗抑郁药的行为效果的确依赖于神经再生。在对照组小鼠中，抗抑郁药可以抵抗应激诱导的行为症状，而海马被X射线照射的小鼠对氟西汀或丙咪嗪的治疗没有缓解作用，表明神经再生对抗抑郁药发挥作用很必要。但是抗抑郁药依赖于神经再生只对部分行为起作用而不是全部。例如，被射线照射去除神经再生的小鼠，氟西汀降低了他在强迫游泳试验中不动性，但是没有降低它在新奇抑制摄食实验摄食延迟时间〔35〕。可见，抗抑郁药对情绪和行为的影响既有神经再生依赖性也有非依赖性的。

但是，矛盾的说法又出现了，研究〔36〕表明，通过遗传学手段废除促凋亡基因Bax来增强神经再生，不出现任何抗抑郁样行为反应。然而，这项研究是在动物没有经受慢性应激的基准条件下进行的。所以，海马神经再生可能只在应激条件下诱发的行为效应中尤为重要。因此，将“应激”作为神经再生和抗抑郁作用的关键环节是至关重要的探索。尽管Sahay等〔36〕并没有解决神经再生－应激的相互作用，但它确实揭示了成年海马神经再生一个重要的新功能:神经再生增加的小鼠更能够从类似的情况区分恐惧相关情况实际上并没有构成潜在的威胁，这种现象称为“模式分离”。这种神经再生依赖的模式分离的调节可能是前面提到的HPA轴兴奋恶性循环和在抑郁症中神经再生减少的一个特别重要的因素:当神经再生发生减少的时候，模糊的环境线索可被判断为威胁，从而导致应激反应和HPA轴的激活，即使没有实际的威胁存在的时候。因此，这种夸张的应激反应可能会增加糖皮质激素水平，并进一步削弱海马神经再生，最终导致持续的焦虑和抑郁样行为。因此，通过抗抑郁治疗增加神经再生可以改善认知能力分辨这种含模糊的状况，从而有助于克服长期高度敏感形成的应激反应及相关的心理障碍。

6 小结

近几年确实有证据证实，成年海马神经再生确实是应激诱导的精神行为紊乱的关键机制，特别是抑郁症和焦虑症。但不管是应激对神经再生的调节还是抗抑郁药对它的调节，其中都涉及HPA轴和糖皮质激素水平的改变。因此在未来的研究中，可以致力于逆转神经再生的减少以及阻止应激条件下神经异常的发生，从而使HPA轴的功能恢复正常，并最终改善抗抑郁药治疗疗法，达到抑郁症的长期缓解效果。

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