老年狼疮肾炎发病机制探讨

老年狼疮肾炎发病机制探讨

陈明星费丹杜娟

(吉林大学中日联谊医院耳鼻喉科，吉林长春130033)

关键词〔〕狼疮肾炎；发病机制

中图分类号〔〕R692〔文献标识码〕A〔

通讯作者：杜娟(1978-)，女，主治医师，主要从事风湿免疫病研究。

第一作者：陈明星(1973-)，男，主治医师，主要从事耳鼻喉免疫相关疾病研究。

狼疮肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)的肾脏损害，约50%以上SLE患者有肾损害的临床表现，肾活检显示肾脏受累几乎为100%。肾衰竭是SLE患者死亡的常见原因。目前针对LN治疗以激素联合免疫抑制剂为主，在治疗期间老年患者更易继发感染〔1〕。SLE患者体内出现多种自身抗体。这些抗体主要与核抗原结合，自身抗体与抗原结合形成免疫复合物后沉积于肾脏，逐步发展为LN。突破免疫耐受是SLE及LN发生的前提，自身抗原和抗体的产生是SLE及LN的重要因素，而免疫复合物的形成和沉积是SLE并发LN的基础。但是，目前对SLE以及LN疾病机制的探讨主要是基于多种SLE及LN疾病模型的小鼠，比如MRL/lpr、NZB/W F1杂交(NZB/W)小鼠，NZB/W来源的同基因型NZM 2328 和NZM 2410小鼠等，这些机制是否适用于人类还有待进一步研究。

1补体在LN发生发展中的作用

补体是先天性免疫的主要组成部分，主要功能为调理促吞噬作用、免疫调控作用、黏附作用、清除IC及炎症作用〔2〕。LN的主要特征是免疫复合物沉积于肾脏，所以补体系统在LN的发生发展中发挥着至关重要的作用。补体系统主要有3条激活途径：经典激活途径、替代激活途径和凝集素激活途径〔3〕。目前的研究认为经典激活途径在SLE和LN的发生发展中发挥着非常重要的作用，是LN发病的基础。在经典途径的激活过程中，补体C1复合体结合免疫复合物中IgG抗体的Fc段。补体C1主要由1个分子的具有识别功能的亚单位C1q和2个分子的发挥催化功能的亚单位的C1r和C1s通过Ca2+连接而成的大分子蛋白。C1q的功能主要是通过其胶原样结构为C1r和C1s提供“泊位”，三者形成功能完善的C1复合体。完整的C1复合体可以切割C2和C4,切割后的产物形成C3转化酶，C3转化酶的功能主要是把C3分割成C3a和C3b。C3是补体经典激活途径和替代激活途径的交汇点，发挥着诸如调理吞噬和促进免疫黏附等非常广泛的作用。在C3b存在的情况下，C3转化酶变构为C5转化酶，C5转化酶可以把C5分割成C5a和C5b。C5a是作用非常强的趋化因子，可以招募中性粒细胞、嗜酸细胞、单核细胞及T淋巴细胞到病变部位；除了趋化作用以外，C5a还可以促进招募到病变部位的上述细胞发挥吞噬作用，并且可以促进活性过氧化物的释放从而对病变部位产生毒害作用〔4〕。C5b是形成C5b-C9攻膜复合体的主要成分，C5b-C9攻膜复合体可以穿透细胞膜达到裂解细胞的目的〔2〕。

若SLE的患者先天表达缺失C1、C2和C4，病情往往很重而且发展迅速，大多会累及肾脏，可能与免疫系统清理免疫复合物能力的先天不足有关。遗传缺失C1q的情况虽然非常罕见，但是对患者危害最大，病情发展非常凶险，主要见于C1q基因序列发生无意义突变导致没有C1q蛋白表达或者是C1q基因序列发生错义突变，编码的C1q蛋白没有正常功能。而且在SLE和LN的发生发展中，还会出现针对C1q的自身抗体〔5〕。目前研究已经证实，SLE患者体内发现有针对C1q的自身抗体，当C1q和免疫复合物结合时，C1q的结构发生改变从而暴露出新的抗原决定簇。针对C1q新暴露的胶原样结构的抗原决定簇，机体就会产生自身抗体，自身抗体可以毫无阻力的结合C1q〔6〕，结合的后果是加重SLE和LN的病情，而且C1q自身抗体的出现预示着SLE和LN的预后较差。

进一步研究发现，在SLE的模型MRL/lpr/lpr小鼠体内，随着年龄的增加血清C1q呈下降趋势，与之相反的是针对C1q的自身抗体呈增加趋势，提示随着C1q和自身抗体以及免疫复合物的结合，C1q被大量消耗，免疫复合物得不到及时清理而大量沉积于肾脏，从而引发肾小球肾炎〔7〕。目前的研究已经多次证实了这一发现，随着针对C1q的自身抗体的滴度不断增加，dsDNA抗体滴度也随之增加，自身抗体的大量增加导致免疫复合物得不到及时清理而沉积在循环系统并随着血液流经到全身的各个器官，所以就会出现相应的诸如LN、皮炎和低补体血症等临床症状，并且二者呈正相关。且肾小球内C1q自身抗体的浓度远远高于循环系统，达到50倍，肾小球内C1q自身抗体的大量沉积是引发LN的主要原因〔8〕。在SLE患者出现累及肾脏的临床表现前的6个月，血清C1q自身抗体的滴度已经明显增加，所以血清C1q自身抗体可以作为预测SLE是否会累及肾脏以及发展为LN的指标。C1q自身抗体的出现有非常重要的临床预测价值，为LN的及时预防提供理论基础〔9〕。LN患者活动期间，血清中C1q自身抗体的滴度上调非常明显，给予治疗后C1q自身抗体的滴度可以恢复到正常范围〔10〕。血尿和C1q自身抗体的滴度增加提示肾小球LN正在活动期，在所有的抗体中，C1q自身抗体和抗dsDNA的自身抗体与LN是否处于活动期的关系最为密切，而且往往提示预后较差〔11〕。

此外，C1q自身抗体除了可以结合C1q新暴露的胶原样结构的抗原决定簇外，还可以结合C1q花蕾状的球形头部。正常情况下，此部位主要是结合免疫复合物的IgG和C反应蛋白，若C1q自身抗体占据了此位点，正常功能的C1q不能与IgG和C反应蛋白结合从而降低C1q的功能〔12〕。

总之，目前越来越多的证据表明，补体的经典激活途径是LN的发病基础，而替代激活途径和凝集素激活途径主要的作用是使LN进行性加重。若LN患者的免疫复合物中出现替代激活途径的激活因子properdin或者是出现凝集素激活途径的凝集素时，往往伴随着蛋白尿并且病情会进行性加重〔13〕。

然而，免疫复合物形成和沉积以及补体的过度激活并不能解释所有的LN的发病机制和临床表现。抗体主要分为IgM、IgG、IgA、IgD和IgE 5类，体内许多细胞表面具有形态迥异的Ig Fc受体，不同亚型的抗体主要通过Ig Fc段与细胞表面的Ig Fc受体结合而发挥其功能，Ig Fc受体主要有3类：Fc-γ受体(CD64-I、CD32-Ⅱ、CD16-Ⅲ)、Fc-α受体(CD89)、Fc-ε受体(Fc-εI和Fc-εⅡ)。关于新西兰白种和黑种人群的流行病学调查显示，患者虽然有免疫复合物沉积，但若Fc-γ受体被破坏，一般不会发展为严重的LN。还有研究认为，若患者Fc-γ受体-CD32-Ⅱ亚型第131位点的精氨酸发生突变，就会使抗C1q 自身抗体IgG2与C1q形成的免疫复合物的清除发生障碍，从而引发LN〔14〕。一项对埃及人群的抽样调查发现，若Fc-γ受体-Ⅱ(CD32)的表现型为纯合子(酪氨酸/络氨酸)时，患SLE并且合并LN的概率会大幅度增加；但是Fc-γ受体-I(CD64)的单基因多态性与SLE及LN的发病率并没有直接关系〔15〕。

从上面的论述可以看出，Fc-各亚型受体在SLE以及LN的发生发展中起着不可替代的作用，所以干预受体的表达是治疗SLE及LN的方法之一。已有研究认为，人源重组Fc-γ受体-Ⅱ(CD32)可通过与体内巨噬细胞表面的IgG-Fc段结合而竞争性抑制巨噬细胞表面的IgG-Fc段与红细胞表面的Fc-γ受体-Ⅱ(CD32)的结合，从而达到抑制巨噬细胞的正常或异常吞噬功能，当然CD32并不能逆转LN的进程，但是可以延缓蛋白尿的发生并且可以改善预后〔16〕。体外实验研究发现，人工合成Fc-γ受体-Ⅱ胞外近膜段的多肽可以较为全面地抑制正常Fc-γ受体-Ⅱ和IgG的结合，而且可以降低MRL/lpr小鼠的蛋白尿增加小鼠的存活时间。但是上述的药物还停留在实验室阶段，离临床应用还有一段距离。

从补体的角度来看，C1q在肾小球的沉积、补体的过度激活和消耗、正常功能的Fc-段，是引发SLE合并LN的关键所在〔17〕；在LN的发生发展中，免疫复合物主要是自身抗原和自身抗体形成的，所以自身抗体和自身抗原的产生是形成免疫复合物的关键。

2自身抗体和凋亡在LN发生发展中的作用

免疫复合物沉积于肾脏是LN的特征性表现，免疫复合物是由抗体和抗原组成，所以在LN患者的肾小球和血清内经常发现针对核酸(DNA)和核蛋白的抗核IgG自身抗体。循环体统的自身抗体复合物与DNA的结合能力要强于抗体与肾小球基底膜抗原的结合能力；但是SLE患者肾小球内自身抗体IgG与DNA、肾小球基底膜抗原、糖蛋白和硫酸肝素的结合能力没有差异；此类患者用乙酰肝素酶治疗后可以发现肾小球内IgG的滴度减少，提示IgG和肾小球基底膜可以直接结合并且通过硫酸肝素形成免疫复合物〔18〕。同时，体外实验也发现核小体和C1q在肾小球内血管内皮细胞内沉积也是硫酸肝素介导的；此外，硫酸肝素还可以介导部分抗核抗体在血管内皮细胞膜内表达，这样在血管内皮细胞内抗核自身抗体和核小体与C1q结合，结合以后在硫酸肝素的介导下沉积在肾小球基底膜，所以一系列级联反应的后果是引发或者加重LN〔19〕。

因为参与的自身抗体不同，所以在不同的个体之间，形成免疫复合物的能力和免疫复合物沉积的位置以及相应临床表现也不同。肾小球系膜和内皮下的免疫复合物沉积与增生性肾小球肾炎、嗜中性粒细胞浸润以及蛋白尿相关；肾小球系膜和球外血管内弥漫性细颗粒状的免疫复合物沉积与增生性肾小球肾炎和蛋白尿相关；密集的系膜内和管腔内的免疫复合物沉积与毛细血管壁增厚和堵塞、肾小球系膜增厚、动脉瘤膨出以及大量蛋白尿密切相关〔20〕。

突破免疫耐受是SLE以及LN发生发展的前提条件和始动环节。目前的研究报道认为，针对(H2A-H2B)-DNA复合体自身抗体的产生是突破对染色质的免疫耐受的第一步；突破免疫耐受后，B淋巴细胞转变为自体反应性浆细胞，为自身抗体的大量产生创造条件；随后(H3-H4)2-DNA复合体和双链DNA就成为抗体的靶点。而自身抗原的产生是自身抗体产生的前体，但自身抗原产生的机制还有待进一步探索。目前的研究认为，在各种原因引发的细胞凋亡过程中，凋亡细胞会出现大量的凋亡小体，凋亡细胞表面以水疱形式出现的凋亡小体内含有内质网成分、核糖体以及核糖体核蛋白R0等成分；凋亡细胞内部含有较大的凋亡小体，内含有核小体-DNA复合体、核糖体核蛋白R0以及核糖体核蛋白La等成分〔21〕。若这些凋亡小体得不到及时清理就会对机体产生毒害作用，因为这些凋亡小体紧邻内质网和核膜，有利于产生更多种类的过氧化物。过氧化物使凋亡小体内的成分发生氧化，氧化的后果是产生更多的抗原。若存在病毒感染，一方面会加速细胞的凋亡；另一方面，凋亡细胞的凋亡小体就会存在大量的病毒抗原和自身抗原，病毒本身是核酸和蛋白组装的复合体，这些病毒抗原和自身抗原的出现是突破免疫耐受的主力军〔22〕。

Arcbuckle等〔23〕研究认为，从自身抗体出现到SLE及LN的时间是3.3年，各类自身抗体的出现也遵循一定的模式，抗核抗体、抗磷脂抗体、抗RO抗体、抗La抗体的出现早于抗Sm抗体和其余的抗核糖体核蛋白抗体，抗核抗体出现早于抗双链DNA抗体，双链DNA抗体的出现早于抗核糖体核蛋白抗体。

目前研究已经证实，LN的发生发展与球内细胞的凋亡密切相关。球内细胞凋亡释放出大量核小体，然后附着在基底膜上，这些附着在基底膜上的核小体成为潜在的自身抗原，针对这些自身抗原产生的自身抗体和抗原结合，结合形成的免疫复合物沉积于肾小球激活多种清除反应从而使SLE患者并发LN。免疫电镜的结果也进一步证实，针对基底膜球内细胞凋亡释放的核小体而产生大量的抗双链DNA自身抗体〔24〕。

一般情况下，足细胞和肾小球系膜细胞会在肾脏发育的初期表达层黏连蛋白(laminin)-1，肾脏功能发育完善后主要表达laminin-11；但是在病理情况下，足细胞和肾小球系膜细胞会重新大量表达laminin-1，从而替代正常情况下在成熟的肾小球基底膜表达的laminin-11。核小体容易通过β1 链结合laminin-1，相反laminin-11缺乏β1 链，所以核小体不会结合laminin-11；核小体通过β1 链结合laminin-1后被捕获到基底膜，被捕获到基底膜的核小体容易被已在基底膜的抗核小体的自身抗体结合，而抗核小体自身抗体会加速T细胞依赖的免疫应答，上述的研究是对LN早期发病机制的探索。抗双链DNA和肾小球抗原的单克隆抗体之间有非常强的交叉反应。但是，LN切片的免疫组化实验提示，上述抗体优先结合包含核小体的区域，而核小体最容易和laminin-1结合，进一步提示，laminin-1把核小体捕获到基底膜，核小体把自身抗体捕获到基底膜，所以laminin-1-核小体-自身抗体三者形成的复合体对于LN的发生至关重要〔25〕。

在SLE以及LN的发生发展中，凋亡细胞的吞噬清理主要是免疫细胞介导的，吞噬凋亡小体的免疫细胞容易进入循环系统，有利于SLE累及全身器官并且进一步激活有自身反应潜能的淋巴细胞，从而加速免疫复合物的形成。部分SLE患者体内淋巴系统生发中心的凋亡细胞数目增加，而处理凋亡小体的巨噬细胞数目反而减少，没有得到处理的凋亡小体可以直接和滤泡树突细胞结合，诱导自身反应性B细胞产生和存活，并且可以克服B细胞发育的临界点，使自身反应性B细胞大量增殖，从而产生大量自身抗体，达到突破免疫耐受目的〔26〕。

正常情况下，高流动性蛋白1(HMGB1)参与核染色体的组装与浓缩，但是当细胞凋亡以后，核小体内的HMGB1功能转变为致炎因子，而且在部分患者体内已经发现HMGB1和核小体形成的复合体〔27〕。包含HMGB1的核小体会触发白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子-α的释放，而且会诱导巨噬细胞和树突细胞的共刺激蛋白表达，还会以Toll样受体-2的方式诱导自身抗体对双链DNA和组蛋白的应答。在SLE的活动期，特别是累及肾脏并发LN时，相比健康对照组而言，SLE并发LN患者的HMGB1表达量明显增加，而且发现HMGB1的表达增加与LN活动期的相关指标出现、蛋白尿、抗双链DNA自身抗体滴度的增加、补体C3蛋白含量的下降以及抗HMGB1自身抗体滴度的增加密切相关；若经免疫抑制剂治疗后血清HMGB1浓度没有下降，提示免疫反应还在持续，只是临床表现减轻而已〔27〕。

α-辅肌动蛋白是一种酸性肌动蛋白结合蛋白，主要表达在足细胞，参与肾小球的过滤功能，LN时，α-辅肌动蛋白表达量上调。在疾病模型的小鼠体内，会产生抗α-辅肌动蛋白的自身抗体，而且这种抗体可以和抗DNA抗体结合同一位点，提示二者有很强的免疫交叉反应。同样在疾病的小鼠模型中，在LN的活动期可以观察到抗α-辅肌动蛋白抗体的滴度明显上升，同样可以看到，抗DNA抗体也可以结合上调的α-辅肌动蛋白。α-辅肌动蛋白基因敲除的小鼠出生后很快会出现蛋白尿和一系列肾小球疾病，而且生命周期只有数月，进一步提示α-辅肌动蛋白对于肾小球过滤功能的正常维持至关重要。在SLE患者的发生发展中，在累及肾脏并发LN前或者即将并发LN时，可以观察到抗α-辅肌动蛋白抗体的滴度明显上升，而且同样和抗DNA抗体有非常强的免疫交叉反应。用DNA酶处理LN模型小鼠的肾小球后，仍然可以检测到抗DNA抗体的存在，提示抗DNA抗体和α-辅肌动蛋白有很强的结合能力，可见过度上调的α-辅肌动蛋白在LN的致病过程中发挥重要作用。小鼠的α-辅肌动蛋白有两种亚型：α-辅肌动蛋白1和α-辅肌动蛋白4，二者都可以和抗α-辅肌动蛋白抗体结合，在LN模型的小鼠体内，两种亚型的表达都上调，都介导了自身抗体和抗原形成的免疫复合物在肾小球基底膜的沉积〔28〕。此外，在人体内，抗α-辅肌动蛋白抗体和肾小球肾炎也密切相关，但是否可以预测LN还需要进一步证实。正常小鼠注射α-辅肌动蛋白后可以观察到抗核抗体和抗染色质抗体的滴度增加，并且出现高丙种球蛋白血症、肾小球免疫球蛋白沉积和蛋白尿；进一步的实验还提示，参与LN发生发展的大多数自身抗体可以与α-辅肌动蛋白、染色质、HMGB以及热休克蛋白70，提示多数自身抗体存在非常明显的免疫交叉反应〔29〕。

综上，可以看出，免疫耐受的突破是发生SLE及LN的前提条件，免疫耐受突破以后产生大量自身抗体，自身抗体和抗原形成免疫复合物，然后通过各种HMGB1、层黏连蛋白以及硫酸肝素等沉积到肾脏基底膜从而导致LN的发生和加重。

3特异性免疫(获得性免疫)在LN发生发展中的作用

Toll样受体(TLR)是参与非特异性免疫(天然免疫)的一类重要模式识别受体。TLR的分布非常广泛，多达20多种，包括B细胞、T细胞和树突细胞等，所以TLR是连接非特异性免疫和特异性免疫(获得性免疫)的桥梁。分布在内质网、内颗粒和溶酶体表面的Toll受体3、7、8和9可以识别核酸；B细胞受体通过识别自身抗体的Fc 段形成免疫复合物，免疫复合物被内吞以后形成内颗粒，分布在内颗粒的TLR可以识别内颗粒内的免疫复合物，识别后的一系列免疫激活和分泌反应有助于突破外周B细胞的免疫耐受；同时TLR 7和其配体核糖核蛋白结合以后可以激活浆细胞样树突细胞。TLR可以活化树突细胞并且可以打破T细胞耐受和激活的平衡；如上所述，TLR也分布在T细胞和T调节细胞表面，可以促进Th细胞向Th1细胞转变，增强T细胞的免疫应答〔30〕。

敲除小鼠TLR 7的表达以后，针对单链RNA抗原比如smith抗原的自身抗体的产生就受到影响。敲除小鼠TLR 9的表达以后，淋巴细胞和浆细胞样树突细胞被高度激活，血清内一些抗RNA自身抗体的滴度和干扰素α的量明显增加；而敲除小鼠TLR 7的表达以后，针对单链RNA抗原比如smith抗原的自身抗体的产生就受到影响，提示二者在免疫应答过程中发挥着不同的作用。

在LN的发生发展中，在IL-23等各种细胞因子的刺激下幼稚型T淋巴细胞会转化为Th17细胞。Th17细胞激活以后会分泌大量的如干扰素γ和IL-17等细胞因子，IL-17会招募中性粒细胞和单核细胞到病灶部位，这些细胞会产生大量的致炎因子，所以在LN的进行性加重中Th17细胞发挥了一定的作用，同时对抗IL-17的分子FOXP3的水平也代偿性升高。IL-1家族成员IL-33和受体ST2结合后可以诱导Th2应答。在MRL/lpr小鼠体内，抑制IL-33的产生以后，可以观察到蛋白尿减少、血清中抗双链DNA抗体滴度下降、肾炎的临床表现减轻、Th17细胞数目下降、IL-1β及IL-6和IL-17的水平下降、血清和肾脏免疫复合物的沉积减少、T调节细胞数目减少以及骨髓源免疫抑制细胞数目增加，提示抑制IL-33可以通过增加骨髓源免疫抑制细胞数目和抑制Th17细胞数目达到上述减轻LN的目的。用甲基泼尼松龙治疗青少年LN后，可以观察到CD4+FoxP3+T调节细胞和CD8+FoxP3+T调节细胞的数量上调，CD8+FoxP3+T调节细胞可以抑制CD4+T细胞的增殖并且可以介导CD4+T细胞的凋亡，从而达到治疗或者是缓解LN的目的〔31〕。

Ccr1趋化因子和受体的结合有利于白细胞的迁移和浸润，NZB/W小鼠患有肾炎时，Ccr1趋化因子对白细胞、T淋巴细胞、单核细胞以及中性粒细胞的趋化作用会更加明显，这种趋化作用会加剧免疫细胞向病灶迁移和浸润从而加重病情；用Ccr1的拮抗剂治疗以后，可以明显减轻CD4+T细胞、Ly6C+单核细胞、M1巨噬细胞以及M2巨噬细胞在病灶部位的浸润，从而减轻对肾小管和肾小球的损害，延缓蛋白尿的出现并且提高生活质量；但是Ccr1的拮抗剂治疗以后，并不能减轻B细胞的在病灶部位的浸润，提示Ccr1主要在招募T细胞和单核吞噬细胞到病灶部位中发挥重要作用〔32〕。

在调节淋巴细胞应答和白细胞迁移中发挥重要功能的糖基化跨膜蛋白CD147在受损的肾小球中表达明显上调，而且在迁移到病灶部位的免疫细胞的细胞膜上表达量也明显上调，从免疫组织化学角度可以观察到细胞膜上蛋白含量的改变，所以CD147可以作为LN发病的生物学标志物。由于CD147在病灶部位发挥重要的调节淋巴细胞应答的作用，所以在SLE患者的尿常规检查中，若检出CD4+T细胞数目≥800个/ml，可以提示SLE患者并发LN并且在活动期〔33〕。

4遗传因素在LN发生发展中的作用

上述的研究报道主要是认为特异性免疫和非特异性免疫在LN的发生发展中发挥着至关重要的作用。但是，除了免疫系统以外，目前的研究认为，先天遗传缺陷或者有易感基因存在和环境因素是LN发生的先决条件。前面已经提到，最严重的先天遗传缺陷是C1q单基因缺失，但是，C1q单基因缺失仅见于极少部分SLE及LN患者。现在认为大多数SLE及LN的发生是多基因遗传缺陷的结果。多个研究小组通过大规模的基因测序和筛选工作已经确认超过6个基因与SLE的发生发展明确相关；但是这些基因是否与LN的发生发展有关还需要进一步的确认。人类白细胞抗原(HLA)在人类的免疫系统功能维持方面起着非常重要的作用，由于HLA-I基因(A、B和C)和HLA-Ⅱ基因(DR，DQ和DP)基因多态性最为常见，所以这两类基因的基因多态性与SLE的关系最为密切，HLA-DRB1*1501和HLA-DRB1*061的基因多态性与SLE的易感性关系密切，尤其对于高加索人群SLE的发生。一些研究认为HLA-DRB1*15 基因多态性与LN的发生关系密切。而且，DRB1*15和DQA1*01基因多态性的相互作用增加了LN发生的概率〔34〕，但是关于基因多态性与SLE及LN的关系还有待进一步证实。

Ⅰ类干扰素(IFNs)是抗病毒免疫应答的主要调节因子，参与了几乎全部免疫细胞的增殖、分化、存活和功能调节的各个环节。但是在自身免疫性疾病如SLE和LN的发生发展中也起着非常重要的作用。IFNS可以诱导单核细胞分化为树突细胞，然后进一步分化为骨髓样树突细胞。一方面，骨髓样树突细胞的活化有利于激活自体反应性T细胞和自体反应性B细胞，自体反应性B细胞活化后可以产生自身抗体；另一方面，激活的骨髓样树突细胞可以刺激CD8+T细胞分化为细胞毒效应性T细胞，细胞毒效应性T细胞对肾小球产生毒害作用。不同种族SLE人群的大规模测序筛查实验发现，IFNS信号通路的成员STAT4是SLE的危险因子，STAT4可以被包括α干扰素在内的多种生长因子和细胞因子激活，对欧裔人群的抽样调查发现STAT4基因多态性和LN的关系也非常密切，呈正相关。但可能是由于统计的关系，对中国汉族人群和68名日本人群的调查并没有得出同样的结论，提示STAT4是否和SLE以及LN有关主要取决于不同的种族。研究还发现，若STAT4的转录水平上升，会增加SLE的患病率。在STAT4敲除小鼠体内发现自身抗体的滴度明显下降。最近对中国汉族人群的测序调查发现一些欧洲人群没有的基因与LN的关系密切，比如IKZF1。IKZF1编码Ikaros家族的含有锌指结构1的转录因子，在淋巴细胞的增殖和分化中发挥重要作用。

干扰素调节因子(IRFs)可以调节TLR应答中干扰素的表达量，干扰素表达量上调可以诱导多种受IFNS调节的基因的表达。已有研究认为，IRF家族成员之一的IRF5与SLE的发生发展密切相关，是确定无疑的SLE危险因子，但是和LN的关系还没有明确。汉族人群的抽样调查发现，IRF5的KIAA1542区域的基因多态性与LN的发生发展密切相关〔35〕。

总之，一些基因由于基因多态性的出现，在环境因素的作用下这些基因会产生突变，突变的后果为SLE的发生创造条件。为了早日了解基因的突变位点，对SLE患者进行大样本大规模基因测序势在必行，这样才能更好地了解SLE的疾病机制以及发病过程，为更好地根治疾病提供基础。

5总结与展望

补体、自身抗体、凋亡、获得性免疫体系和遗传因素等在老年LN的发生发展中都发挥着至关重要的作用，这些环节都不是独立存在的，都是相辅相成的。补体在免疫细胞吞噬和降解免疫复合物过程主要行使免疫调理的功能。补体体系的组成部分先天遗传缺失一般提示LN处于活动期。凋亡细胞清理功能缺失会使正常情况下存在于细胞内的部分分子暴露使其易于和自身抗体结合，二者结合是突破免疫耐受的先决条件。TLR是天然免疫和获得性免疫连接的桥梁，天然免疫通过TLR激活获得性免疫体系，获得性免疫反过来进一步激活反应性B细胞产生更多的自身抗体，获得性免疫体系的多种组成部分可以作为LN处于活动期的标志物，所以抑制获得性免疫体系部分分子可以达到治疗LN的目的。

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〔2015-04-02修回〕

(编辑曲莉)