高龄Luminal A型乳腺癌的临床内分泌治疗

高龄Luminal A型乳腺癌的临床内分泌治疗

陈伟财何劲松吴恢升王敏宋淑芬王先明

(深圳市第二人民医院乳房疾病诊疗中心，广东深圳518000)

摘要〔〕目的探讨高龄Luminal A型乳腺癌内分泌治疗的临床应用。方法该院收治的高龄Luminal A型乳腺癌患者11例，均采用内分泌治疗8～42个月，方案为依西美坦，25 mg/d，评估近期疗效。结果11例患者中临床完全缓解(cCR)2例，部分缓解(PR)6例，稳定(PR)3例，无疾病进展(PD)病例，内分泌治疗总有效率(OR)为72.7%(8/11)；所有患者均未出现严重毒副反应或因无法耐受而停止用药。结论内分泌治疗对于高龄Luminal A型乳腺癌患者安全、有效，尤对年迈、体弱、伴其他重要疾病而不能耐受化疗和手术的患者是很好的治疗选择。

关键词〔〕乳腺癌；Luminal A型；内分泌治疗；高龄

中图分类号〔〕R605〔文献标识码〕A〔

基金项目：深圳市科技计划项目(No.201202026);深圳市第二人民医院育苗计划基金(201218)

通讯作者：王先明(1960-)，男，主任医师，硕士，硕士生导师，主要从事乳腺癌的临床研究。

第一作者：陈伟财(1976-)，男，副主任医师，主要从事乳腺癌的临床研究。

乳腺癌防治已成为众多学者关注的焦点。高龄患者多伴有其他重要内科疾病，常见的是心脑血管疾病、糖尿病及肺部疾病等不能耐受化疗和手术〔1〕。对于75岁以上的高龄乳癌患者治疗最重要的是提高生活质量，延长寿命，需要选择全身反应轻、机体损伤小的方案，而内分泌治疗一方面安全、有效，一方面治疗方便、不需住院、减少医疗费用，如今日益受到重视。我院收治的11例高龄Luminal A型乳腺癌患者，选择服用第三代芳香化酶抑制剂依西美坦进行内分泌治疗，临床效果良好，现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料我院乳腺疾病诊疗中心2008年9月至2012年1月收治的11例初诊为乳腺癌的患者，年龄78～85岁(平均81岁)，均经粗空芯针穿刺活检(CNB)病理证实为乳腺癌，其中浸润性导管癌8例，浸润性小叶癌3例。免疫组化检测示雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)为阳性，HER-2非过度表达，Ki-67≤14%，均属于Luminal A型乳腺癌。按乳腺癌TNM国际分期法：ⅢA期7例，ⅢB期4例。全组患者就诊时均伴有一种到多种内科疾病，包括高血压(7例)、糖尿病(7例)、冠心病(4例)、慢性支气管炎(3例)。

1.2免疫组化检测及结果判断活检标本经10%中性甲醛固定，石蜡包埋，4 μm厚切片，每个蜡块切3片。采用S-P免疫组化法，所有试剂及S-P试剂盒均购自福州迈新生物公司。常规免疫组化染色，DAB显色，PBS代替一抗作为阴性对照，以已知ER，PR，HER-2，Ki-67阳性的乳腺癌组织切片作为阳性对照。ER和PR蛋白的表达以细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性染色，采用半定量法，分为“-”、“+”、“”及“”共4个级别，其中“+、、”均为阳性表达，记为ER(+)或PR(+)，否则记为ER(-)或PR(-)〔2，3〕；对HER-2染色则根据细胞膜的染色状况：完全没有着色或少于10%肿瘤细胞有细胞膜着色为(-)；大于10%的肿瘤细胞呈现微弱、不完整的细胞膜着色为(+)；大于10%的肿瘤细胞呈现弱至中度完整的细胞膜着色为()；大于10%的肿瘤细胞呈现强的、完整的细胞膜着色为()〔4〕，将HER-2(-、+)称为非过度表达，HER-2()称为过度表达；对于HER-2()，予Fish方法再次检测，如Fish(+)称为HER-2过度表达，否则为非过度表达。Ki-67定位于肿瘤细胞核，呈棕黄色，根据阳性肿瘤细胞数的比例判断其表达指数〔5〕。结合2011年St.Gallen乳腺癌分子分型共识：不着色及着色比例≤14%为阴性，着色比例>14%为阳性。

1.3治疗方法诊断明确后，由于患者高龄，同时伴有内科疾病，患者及家属均强烈拒绝化疗及手术。通过本中心治疗小组跟患者及家属充分解释病情，签署知情同意书后接受内分泌治疗。治疗方案选择第三代芳香化酶抑制剂，口服依西美坦，25 mg/d。治疗期间注意骨质疏松的发生，适当补充钙剂、维生素-D，必要时配合双磷酸盐治疗。全组患者确诊前及内分泌治疗期间未接受其他抗乳腺癌治疗。

1.4临床疗效评估标准目前，疗效评估方法有临床体检、乳腺超声、钼靶摄片、核磁共振4种方法测量肿瘤大小。由于乳腺超声在临床的广泛应用，检查结果可靠，全组11例患者内分泌治疗前后均采用超声方法测量肿瘤大小，评估疗效。疗效按世界卫生组织(WHO)制定的统一标准分为 临床完全缓解(cCR)：临床检查肿瘤完全消失；临床部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小≥50%；病情稳定(SD)：肿瘤体积缩小<50%，或增加<25%；疾病进展(PD)：肿瘤体积增加≥25%或出现新病灶；总有效率(OR)=CR+PR〔6〕。

2结果

2.1治疗效果全组患者均按医嘱不间断进行内分泌治疗，治疗时间为8～42个月。11例患者中cCR 2例， PR 6例，SD 3例，无PD病例，内分泌治疗总有效率为72.7%(8/11)。

2.2治疗副作用全组11例患者内分泌期间均未出现严重毒副反应，没有因无法耐受而停止用药者。有2例表现为面部潮红、恶心、骨关节痛，均为Ⅰ级，其中1例内分泌治疗3个月后骨关节痛加重，予适当补充钙剂、维生素-D及配合双磷酸盐治疗，症状缓解。

2.3随访全组患者治疗期间每1～2个月返院复诊，随访至今均无肿瘤PD病例，随访期间2例因合并其他内科疾病死亡。

3讨论

ER和PR阳性乳腺癌属于激素依赖性肿瘤，其生长、发育和细胞的增殖均受雌激素、孕激素的影响。通过内分泌治疗，抑制肿瘤细胞的生长，从而达到杀死肿瘤细胞的作用。在乳腺癌细胞中ER和PR表达阳性被认为肿瘤细胞分化程度高、增殖率低、病程发展较慢〔7，8〕。特别对于高龄Luminal A型乳腺癌患者，乳腺肿瘤的侵袭性较低、肿瘤生长慢、分化较好。多数学者认为是惰性乳腺癌，该类型对内分泌治疗敏感，而对化疗不敏感，一般辅助治疗只选择内分泌治疗，不需化疗，从而避免过度治疗。2011年St.Gallen专家共识中，Luminal A型的患者不宜积极化疗，在内分泌治疗的基础上加用化疗获益较少。另一方面，老年期乳腺癌患者就诊意识不强，在就诊时往往已是局部晚期乳腺癌，同时多伴有其他重要内科疾病，不能耐受化疗和手术，对于这些高龄乳腺癌患者的治疗原则是延长生存时间，改善生存质量。所以对于老年晚期乳腺癌患者，内分泌治疗是可行的。

乳腺癌是一种全身性疾病，包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗等的综合治疗已达成共识〔9〕。笔者认为对于不行手术及化疗，只采取内分泌治疗的乳腺癌患者，纳入标准：①75岁以上高龄患者，病情发展缓慢，同时伴有其他重要内科疾病，不能耐受手术及化疗，预计剩余寿命不长；②病理明确诊断为乳腺癌，免疫组化提示ER和PR阳性表达，HER-2非过度表达，Ki-67≤14%，属于Luminal A型乳腺癌；③能接受及坚持内分泌治疗、疗效良好、治疗副作用轻或者可以对症处理；④患者及家属拒绝手术等其他治疗，签署知情同意书。

目前，医学研究进入循证医学时代，临床实践多由来自于大型临床研究中获得的数据结论指导。但是多数的乳腺癌临床研究中很少将超过65岁的高龄患者纳入其中，超过75岁的几乎没有，因此目前的指南可能并不能完全适用于高龄乳腺癌患者的诊治〔10〕。乳腺癌辅助内分泌治疗时间一般是5年，那么对于不可手术及化疗的高龄Luminal A型乳腺癌患者，其内分泌治疗疗程未有共识，国内外也鲜有报道。研究指出内分泌治疗可使肿瘤中心瘢痕化，并且随着治疗时间的延长可以进一步减少肿瘤的体积，但也可能出现耐药〔11〕。同时也有令人振奋的发现，甾体类和非甾体类药物之间可能无交叉耐药〔12〕。因此，如果治疗期间出现耐药现象，可以改用其他内分泌治疗方案。本文认为，如果内分泌治疗有效，肿瘤缩小或稳定，治疗副作用轻，则患者剩余寿命期间可以持续进行内分泌治疗。

75岁以上的乳腺癌均是绝经后患者，体内的雌激素是由雄激素在芳香化酶的作用下转化产生的，以阿那曲唑、来曲唑、依西美坦为代表的第三代芳香化酶抑制剂，具有对酶活性特异性、高效性的抑制作用，其可以通过抑制体内芳香化酶的活性而使绝经后女性体内雌激素水平降低，甚至降到目前测不出的水平，达到抑制肿瘤细胞的生长。目前有多个大型临床试验均显示了第三代芳香化酶抑制剂，无论从复发、转移乳腺癌，还是辅助内分泌治疗的随机试验结果均显示其疗效优于tamoxifen〔13，14〕。芳香化酶抑制剂可分为两类：甾体类芳香化酶不可逆失活剂(依西美坦)和非甾体类的芳香化酶可逆性抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)。目前还没有明显的证据表明三类AI哪一个更好，文献报道，依西美坦不显著增加骨质流失，不会导致骨密度正常发展为骨质疏松，且依西美坦是唯一可升高骨生成标志物的芳香化酶抑制剂，同时增加绝经后早期乳腺癌妇女的骨吸收和骨生成标志物。依西美坦母体和主要代谢物17-羟化依西美坦可以产生弱的似雄激素作用，促进骨生成标志物的水平升高〔15〕。本文全组11例患者均为高龄患者，考虑到骨安全性问题，治疗方案选择依西美坦，部分患者予适当补充钙剂、维生素-D及配合双磷酸盐治疗，疗效良好，副作用轻，没有出现严重的骨事件。

总之，随着人口逐渐老龄化，高龄乳腺癌患者明显增多，又因就诊时临床分期晚且伴随疾病多，治疗棘手，目前相关临床研究也比较少。本文通过对11例高龄Luminal A型乳腺癌患者内分泌治疗疗效的观察，证实内分泌治疗安全、有效，不失为一种很好的治疗选择。应提及的是，内分泌治疗对肿瘤控制率可能有限，用药时间长会出现耐药情况，但大部分高龄患者最终死因常为非乳腺癌的其他疾病〔16〕。本文研究的病例数较少，观察时间短，对于高龄乳腺癌患者的治疗还有待进一步深入研究。

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〔2013-09-17修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)