铜绿假单胞菌Ⅲ型分泌系统的研究进展

鞠晓红，李 瑶，王月华，冯宪敏

铜绿假单胞菌Ⅲ型分泌系统的研究进展

鞠晓红，李 瑶，王月华，冯宪敏

铜绿假单胞菌是临床常见的重要条件致病菌，具有多种毒力因子，能引起各种急慢性感染。其中最重要的毒力因子是Ⅲ型分泌系统，主动向宿主细胞靶向输送效应蛋白，引起宿主细胞的病理变化，并逃避免疫细胞的降解。研究Ⅲ型分泌系统不仅有助于明确铜绿假单胞菌的致病机制，更重要的是为临床治疗及新药研发提供新思路。

铜绿假单胞菌；Ⅲ型分泌系统；致病机制；T3SS抑制剂

铜绿假单胞菌是一种能引起各类急慢性感染的革兰阴性杆菌，尤其在囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)患者，是其致死的重要原因。在机械性气道损伤、免疫抑制或患有艾滋病、肿瘤的患者常常引起急性肺炎。目前已知，Ⅲ型分泌系统(type Ⅲ secretion system，T3SS)是造成真核细胞损伤的决定性毒力因素，它是一针管样结构，能够直接将效应蛋白输入宿主细胞，并受到多系统复杂而精细的调控。本文将近几年来有关铜绿假单胞菌Ⅲ型分泌系统的相关研究做一简要综述，以期为铜绿假单胞菌的治疗策略提供新思路。

1 铜绿假单胞菌T3SS的起源

在进化上，T3SS与鞭毛系统具有共同的祖先，但是鞭毛系统种系发生学的研究表明他们的生物来源中不具有编码T3SS的基因簇，提示物种间可能存在基因的水平转移。铜绿假单胞菌的T3SS是否来自于环境的选择压力目前还不清楚。在出现现代抗菌药物治疗之前， CF患者一旦感染铜绿假单胞菌则几乎不能长期存活的研究结果[1]，提示人体内铜绿假单胞菌的T3SS 不太可能是选择压力造成的进化结果。作为广泛存在于外界环境中的细菌，铜绿假单胞菌必须避免被环境中寄居的生物捕食，可能由此进化而成T3SS。自然环境中分离的绝大多数铜绿假单胞菌都具有功能性T3SS，而且分泌的效应蛋白ExoS、ExoT、ExoU和ExoY能有效杀死环境中的变形虫[2-3]。因此推测，T3SS可能是菌体为抵御外界捕食者、保护自身生存而形成的保护体系[4]。真核生物中广泛存在的T3SS作用的保守的底物靶位造成了这一系统对人体细胞的广泛损伤。

2 铜绿假单胞菌T3SS的结构

T3SS是一套结构和功能相对保守的复杂大分子装置，各种病原菌的T3SS在电子显微镜下具有相似结构。铜绿假单胞菌的T3SS首次发现于1996年，但直到2005年才确切地观察到其结构，是由多种蛋白组成的一个类似针管样的复杂跨膜复合体(图1[5])。目前已知T3SS包括5个主要家族：Ysc家族、Inv-Mxi-Spa家族 、动物病原菌Ssa-Esc家族和两个不同的植物病原菌Hrp家族。耶尔森菌属的Yop系统、杀鲑气单胞菌的Asc系统、铜绿假单胞菌的Psc系统是Ysc家族的典型代表；Inv-Mxi-Spa家族包括肠炎沙门菌的SPI-1和志贺菌属；Ssa-Esc家族包括肠炎沙门菌SPI-2和肠致病性大肠埃希菌(EPEC)及肠出血性大肠埃希菌(EHEC)。不同家族具有功能上的相似性而非序列相似。依据功能不同分4部分，分别是分泌装置(secretion apparatus)或针管状复合体(needle complex)、转位器装置(translocator apparatus)、被分泌毒素或效应蛋白(effector proteins)和分子伴侣(chaperons)。

2.1 分泌装置或针管状复合体 铜绿假单胞菌的分泌装置由一个基础小体(basal body)和一个针管状结构(needle-like structure)，或称之为T3SS注射装置(injectisome)装配而成。基础小体是横跨菌细胞内外膜的的双层环状结构，中间由杆蛋白(rod proteins)连接而成，主要作用是将细菌胞质内的效应蛋白输送至针管状结构。跨越内膜(inner membrane，IM)部分的内层环由PscJ组成，跨越外膜(outer membrane，OM )和肽聚糖部分的外环由外膜蛋白家族的PscC组成。12～14个分泌素亚单位组成同源多聚体形成横跨外膜的直径20 nm的孔道并突出于周质中，针管装结构锚定在基础小体外环部分。其他蛋白，如PscN，是一种ATP酶，为铜绿假单胞菌的分泌系统提供能量，并受脂蛋白PscJ的调控；PscP可能是指示针管长度的分子标尺，但确切功能尚有待于进一步研究。

T3SS注射器是由PscF蛋白以螺旋形式聚合装配而成的突出于菌细胞表面的中空管状结构，长度60～120 nm，直径6～10 nm，内部有专门输送分泌蛋白的狭窄中心孔道，孔道从底部的环状结构一直延伸到针管的顶端。T3SS注射器的主要功能是将效应蛋白从基础小体输送至转位器装置，同时充当与宿主细胞接触的感受器。中心孔道非常小，折叠的蛋白要经过伸展后才能从中通过。

2.2 转位器装置 铜绿假单胞菌的转位器是由T3SS自身分泌的3种转位器蛋白PopB、PopD和PcrV共同装配而成。其中PopB和PopD以寡聚体的形式构成疏水性的转位孔道，亲水性的PcrV不是转位器的结构成分，但PcrV的存在是形成功能性转位孔道的必须条件。PcrV也称之为针尖样蛋白(needle tip protein)，可能起到一个平台作用，连接针管样结构到PopB/PopD上、促进PopB/PopD在宿主细胞膜上转运孔道的装配。转位器主要作用是将效应蛋白从针管样结构通过宿主细胞膜输送入宿主细胞浆中。在未与宿主细胞接触、没有效应蛋白分泌的情况下，T3SS处于封闭状态或仅向周围环境释放少量的效应蛋白，但不足以引起细胞中毒。当与宿主细胞紧密接触后，T3SS注射装置激活，进而形成插入到宿主细胞膜的功能性的转位孔道，向宿主细胞靶向输入毒性蛋白。T3SS的转运相当高效，只有不足0.1%的效应蛋白逃脱进入细胞外环境[6]。

2.3 效应蛋白 到目前为止，铜绿假单胞菌T3SS分泌的效应(毒性)蛋白质有4种：ExoS、ExoT、ExoU和ExoY。4种效应蛋白几乎不同时表达在同一株细菌中，同一株铜绿假单胞菌也不同时携带ExoS和ExoU基因，推测两者可能占据相同的染色体位点，因而不能共存[7]。

ExoS和ExoT具有双重酶活性，即氨基端Rho因子-GTP酶活化蛋白(GAP)和羧基端的ADP核糖基转移酶(ADPRT)活性，二者氨基酸序列76%相同，编码基因同源性高达80%。 ExoS是由453个氨基酸组成的蛋白质，由分泌域、分子伴侣结合域、膜定位域、GAP结合域和ADPRT结合域组成。ExoT由457个氨基酸组成，结构上与ExoS相似。二者能抑制宿主细胞的吞噬作用、破坏肌动蛋白细胞骨架重排、抑制细胞分裂和导致细胞凋亡。

ExoU是由687个氨基酸组成的具有磷脂酶A2活性的磷脂酶，是4种毒性蛋白中毒性最强的一种，其活性依赖于142位的苏氨酸和344位的精氨酸残基，分别由分泌域、分子伴侣结合域、Patatin样结构域和膜定位域组成。ExoY是378个氨基酸组成的一种腺苷酸环化酶，由分泌域和两个ATP结合域组成，可以提高血管内皮细胞的cAMP水平从而增加血管的渗透性。

2.4 T3SS的分子伴侣 T3SS的分子伴侣是一些小分子量的细菌胞质内酸性蛋白质，在T3SS的装配和运作中发挥作用。依据分子伴侣辅助对象的不同，将铜绿假单胞菌的分子伴侣主要分为3类[5]：Ⅰ类分子伴侣辅助孔道形成蛋白(pore forming protein)；Ⅱ类分子伴侣辅助装配针筒样结构；Ⅲ类分子伴侣辅助效应蛋白。分子伴侣在菌细胞内与相应蛋白特异性结合，维持蛋白的稳定性、阻止蛋白的不恰当聚合或分泌、提高分泌前及分泌时的稳定性，但分子伴侣本身不向菌细胞外分泌。构成针管样结构的PscF蛋白只有以单体形式存在才能维持螺旋样结构，而单体结构的维持依赖于胞质内分子伴侣PscE和PscG，三者以1∶1∶1的比例结合，分子伴侣屏蔽了PscF蛋白的聚合位点，阻止亚基彼此聚合。转位器蛋白PopB和PopD的分子伴侣是PcrH，效应蛋白ExoS和ExoT分享共同的分子伴侣SpcS，ExoU的分子伴侣是SpcU，ExoY尚未发现分子伴侣。

3 T3SS的调控

铜绿假单胞菌T3SS的表达与环境条件密切相关，其中与宿主细胞接触和低钙浓度是诱导其相关基因表达的两个重要条件。代谢压力、DNA损伤、高钙等不利环境则抑制T3SS的表达。针对不同环境做出不同反应不仅有利于细菌节省能源，而且适时表达T3SS有利于减少抗体产生，逃避宿主免疫系统攻击。铜绿假单胞菌接受环境信号后T3SS表达的调控主要表现在蛋白质的调控和T3SS装置的装配调控两方面。至于其接受环境信号后T3SS如何启动，目前还不十分清楚。

3.1 T3SS效应蛋白转录和分泌的调节 T3SS注射器的生物合成和效应蛋白的转运在基因水平上受到严格控制。控制基因位于染色体上5个成簇操纵子上的36个基因。另外还有至少6个基因散落在染色体的其他部位，编码效应蛋白和分子伴侣。

铜绿假单胞菌T3SS所有基因都受到转录激活子ExsA的调控。ExsA是AraC/XyIS家族成员，是T3SS基因表达的核心调节蛋白。 ExsA以单体形式结合到靶DNA启动子上，调节靶DNA的转录表达。ExsA 活性受到三个蛋白：ExsC、ExsE 和ExsD 的反馈调控。在T3SS未与宿主细胞接触时，ExsA与抗活化因子ExsD结合，抑制ExsA的活性，ExsE 与ExsC 结合，拮抗ExsC的抗ExsD功能。ExsC为抗-抗活化因子，能直接结合到ExsD 上并抑制ExsD 的负调节活性。在没有蛋白分泌状态下，ExsC与ExsE的亲和力高于ExsD的亲和力；但在分泌状态下，ExsC与ExsD高亲和， ExsE游离出来并释放到菌细胞外，随着菌体内ExsE浓度降低，ExsC与ExsD结合，从而解除ExsD的抑制作用，释放出游离ExsA，进而激活T3SS相关蛋白转录，诱导T3SS表达[8]。体外实验显示[9]，单独ExsD可以抑制ExsA依赖的转录，不需要任何其他因子；但是ExsD三聚体在30℃环境中却阻止ExsD对ExsA依赖的转录，提出独特的ExsA-ExsC-ExsD-ExsE 信号途径调节机制。最近亦有研究表明[10],在低氧浓度下T3SS可以通过Rete/LadS信号通路由aceA编码的异柠檬酸裂解酶诱导表达，而不影响ExsA的表达水平。这是首次发现T3SS可以通过不影响ExsA表达水平因素的调节，提示铜绿假单胞菌可能在目前已知的调控机制外还存在复杂的网络调节系统，为毒力因子抑制剂的研究提供了新思路。

T3SS分泌的效应蛋白ExoS亦可通过GAP或ADPRT活性自我调节ExoS的转录，从而对T3SS发挥负反馈调节作用[8]。推测一旦T3SS向胞外释放效应蛋白，系统本身可能启动“复位(reset)”并重新组装T3SS装置。

3.2 T3SS装配和转运孔道调节 目前已知，不仅T3SS分泌蛋白和转录受到严格调控，T3SS装置的装配和针管长度也受到精细调节。在T3SS注射器分泌效应蛋白之前，菌体内新形成的蛋白分子不断添加到针管末端延长针管长度，与细菌的鞭毛系统相似，T3SS装置也是连续装配而成。铜绿假单胞菌的T3SS如何精确控制针管长度的详细机制目前还不清楚，依据高度同源的耶尔森菌属的YscP推测，PscP在针管长度控制中可能起到分子标尺的作用。

一旦针管结构装配完成，菌体与宿主细胞的相互接触成为启动T3SS特异性底物的开关，转位器孔道形成并向宿主细胞输送效应蛋白。转位器蛋白PopB和PopD在T3SS未分泌状态下与分子伴侣PcrH结合，阻止二者聚合或亚基活化；而在分泌状态下PopB和PopD与分子伴侣迅速解离，形成亚稳状态的同源或异源可溶性寡聚体，识别宿主细胞膜上富含胆固醇和鞘磷脂的微区脂筏(microdomain lipid rafts)，在靶细胞膜上形成环状孔道，随后向靶细胞内输送效应蛋白(图2[11])。然而，目前还不清楚转位器蛋白PcrV在T3SS的调控中发挥何种作用，PcrV平台是促进PopB和PopD的聚和作用，抑或是促进在靶细胞膜上形成孔道，还是在孔道形成后PcrV平台再连接PopB和PopD？

4 T3SS的功能

4.1 效应蛋白的功能 如前所述，铜绿假单胞菌T3SS表达后分泌4种效应蛋白，其中ExoU是4种蛋白中最具破坏性的，在体外可以很快杀死多种细胞，如巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞等；ExoY的致病作用最轻微。

ExoS和ExoT具有相似的结构与功能，二者GAP的作用相同，都是使宿主细胞Rho GTP酶失活，进而破坏细胞骨架，导致细胞变圆、脱落、死亡，并能抑制宿主细胞的迁移及抗吞噬作用。但ADPRT的作用却有差异，ExoS的ADPRT活性主要介导细胞毒作用，肌动蛋白细胞骨架破坏，抑制DNA合成作用，诱导细胞凋亡；而ExoT主要干扰宿主细胞的吞噬活性，也可以诱导细胞凋亡，但晚于ExoS的作用，提示二者诱导途径可能不同。铜绿假单胞菌侵入上皮细胞后能够抵抗酸性环境，在细胞膜小泡中存活、繁殖的能力主要来源于ExoS的ADPRT而非GAP的作用[12-14]。ExoS的浓度增加与细胞毒作用及动物肺炎损伤程度具有明显相关性，并能加重CF患者的病情进展。ExoS不仅具有T3SS接触依赖性细胞内细胞毒作用，而且还是一种可溶性胞外蛋白，促进T细胞凋亡，通过MyD88依赖途径活化单核细胞，促进其产生炎性细胞因子及趋化因子，导致更高的致死率。

ExoU是第一个被正式证实的T3SS磷脂酶毒力因子，具有磷脂酶A2活性，迅速引起宿主细胞溶解，在鼠肺炎模型中是影响预后的最主要因素[15-16]。铜绿假单胞菌感染小鼠肺早期，6 h内会迅速出现以中性粒细胞为主的大量炎细胞浸润，若T3SS不表达，24 h后细菌数量减少几乎达到3个数量级；然而ExoU 阳性菌株，细菌的存活及数量发生明显改变[17-18]。进一步研究发现[19]，铜绿假单胞菌感染后exoU基因延迟表达3 h可以明显减弱感染严重性，提示针对延缓T3SS表达的短期治疗策略可能是有效的。另有研究显示[20]，CF患者感染的铜绿假单胞菌与环境分离株相比exoU基因携带及相应效应蛋白的表达具有明显差异，CF患者携带exoU基因的分离株93%分泌ExoU，而环境中携带exoU基因的分离株仅33%分泌ExoU，进一步提示ExoU在铜绿假单胞菌致病机制中的重要意义。

ExoY是一种最近发现的效应蛋白，具有腺苷酸环化酶活性，能够被一种未知的宿主细胞因子激活。ExoY可以提高血管内皮细胞的cAMP的量从而增加血管的渗透性。人们对这一效应蛋白的作用所知甚少。认为能引起上皮细胞骨架破坏,可能导致肌动蛋白排列和细胞骨架的显著的改变。

4.2 针管样结构和转位器装置的功能 T3SS最重要的功能就是向宿主细胞靶向输送效应蛋白，效应蛋白再经过不同途径引起细胞损伤，导致铜绿假单胞菌感染的难治性及高死亡率。但近年来，越来越多的研究显示，位于细菌与靶细胞接触界面的针管样结构在细胞的损伤中亦发挥重要作用。Galle等[21]建立的铜绿假单胞菌感染小鼠肺炎模型实验中，比较了效应蛋白缺陷株(△STY)和效应蛋白与转位器蛋白PopB同时缺陷株(△STY/△PopB)的致病性发现，△STY感染的小鼠与△STY/△PopB相比具有更高的致死率和更低的细菌清除率；铜绿假单胞菌T3SS针管样结构顶端嵌入宿主细胞膜，不需要任何效应蛋白的作用，在细胞膜上形成的孔道能独立激活巨噬细胞的caspas-1，启动细胞凋亡程序(pyroptosis)，提示针管样结构在T3SS中可能具有独立的毒性作用。Shen等[22]的研究同样发现，针管样结构的另一蛋白PscC缺陷株与野生型相比吸附隐形眼镜材料的能力明显减弱。上述结果表明，T3SS装置本身对宿主细胞可能通过多种机制发挥致病作用。

5 针对T3SS的治疗策略

抗生素是目前治疗铜绿假单胞菌感染的主要手段，但是耐药性问题日益严重，随着细菌致病机制的深入研究，人们越来越重视针对致病机制的治疗策略。近年来，针对铜绿假单胞菌重要致病因素的T3SS抑制剂的研究与开发成为国际学术界的研究热点之一。T3SS抑制剂只消除病原菌的致病性，而不影响机体的正常微生物群，亦不会导致耐药菌的产生。一些小分子抑制剂可以抑制T3SS效应蛋白的酶活性[23]，动物感染模型实验也证实了这种药物的有效性[24]。此外还有一些小分子抑制剂被发现可以抑制T3SS的转录或分泌过程[25]。T3SS抑制剂的出现为难治性铜绿假单胞菌感染带来了新的希望，具有广阔的发展远景。

另外，针对T3SS的免疫治疗亦是当前的研究热点。铜绿假单胞菌中T3SS转运蛋白PcrV对效应蛋白的转运至关重要，在动物感染模型中针对PcrV的主动免疫和被动免疫实验表明[26]，PcrV疫苗对于铜绿假单胞菌的急性感染具有良好的效果，可对机体产生很好的保护作用，抗PcrV抗体疫苗对于控制或改善肺损伤可能有潜在的开发空间。

6 结 语

近年来对铜绿假单胞菌T3SS的致病机制及调控机制有了较为深刻的认识，但随着研究的不断深入，T3SS致病及调控的多因素、网络化特点不断显现，全面系统性的认识尚未建立，详细的分子调控及宏观的环境活化信号如何传递尚未清楚。今后努力的方向应该是进一步阐明T3SS的致病机理及明确其确切的调节机制，为抑制剂的筛选及设计合理的治疗策略提供依据。

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Research progress of type III secretion system inPseudomonasaeruginosa

JU Xiao-hong,LI Yao,WANG Yue-hua,FENG Xian-min

(StaffRoomofEtiology,JilinMedicalandDrugCollege,Jilin132013,China)

Pseudomonasaeruginosais an important conditioned pathogen with a variety of virulence factors in the clinic. It can cause a wide variety of acute and chronic infections. One of the most important of virulence factors is the type III secretion system (T3SS) that translocate effector proteins from the bacterium into the host cells to causes the pathological changes of host cells, and to escape degradation of immune cells. Research T3SS could help to clarify the pathogenesis ofPseudomonasaeruginosa, and more importantly, to provide new ideals for clinical treatment and drug development.

Pseudomonasaeruginosa; TSSS; pathogenesis; T3SS inhibitors

吉林医药学院病原教研室，吉林 132013， Email：lijin838@126.com

10.3969/cjz.j.issn.1002-2694.2015.01.018

R378.99

A

1002-2694(2015)01-0083-05

2014-03-14；

2014-10-10