肿瘤浸润淋巴细胞与胃癌预后关系的研究进展

黎　鹏，衣艳梅，李淑贤

·新进展·

肿瘤浸润淋巴细胞与胃癌预后关系的研究进展

黎鹏，衣艳梅，李淑贤

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，影响胃癌预后的因素较多，患者的肿瘤局部免疫反应就是其中之一。近年来肿瘤浸润淋巴细胞成为胃癌预后的热点研究。本文介绍了胃癌肿瘤浸润淋巴细胞的亚型、临床分型及与患者预后关系的研究进展，认为胃癌内的调节性T细胞(Treg)通常与不利的预后相关，而肿瘤浸润的CD8+细胞毒性T细胞、CD45RO记忆T细胞、B淋巴细胞和淋巴小结通常与良好的胃癌预后相关，为进一步研究胃癌患者肿瘤局部免疫反应的关键机制和临床治疗提供了一定依据。

胃肿瘤;淋巴细胞，肿瘤浸润;预后

黎鹏，衣艳梅，李淑贤.肿瘤浸润淋巴细胞与胃癌预后关系的研究进展［J］．中国全科医学，2015，18(28): 3496－3500.［www.chinagp.net］

Li P，Yi YM，Li SX.Research progress of the relationship between tumor infiltrating lymphocytes and gastric carcinoma［J］．Chinese General Practice，2015，18(28):3496－3500.

本文要点:

1. 分析肿瘤浸润淋巴细胞亚型在胃癌肿瘤组织出现及与胃癌患者的预后关系;

2. 分析胃癌肿瘤组织内或周围的肿瘤浸润淋巴细胞及淋巴组织的形态学表现与胃癌患者的预后关系;

3. 分析胃癌患者局部免疫状态与预后的关系。

胃癌(gastric cancer，GC)是一种常见的上消化道恶性肿瘤，几乎每年有数百万新病例，且超过70%的新病例和死亡病例发生在发展中国家［1］。在我国GC是肿瘤患者致死的主要原因。目前，手术切除仍然是治疗GC最主要的有效方式［2］。然而，经根治性手术治疗的GC患者预后不尽相同，不少患者出现局部复发及转移。影响GC患者预后的因素较多，可预测或不可预测因素包括近端胃癌与远端胃癌发病率、环境暴露、主要病理类型、手术因素及新辅助疗法/辅助治疗方案，也可能导致患者手术切除术后生存率出现差异［3－4］。由于GC预后的异质性，在GC的研究中寻找更准确的GC预后预测指标已成为热点问题，其中宿主肿瘤局部免疫反应也成为热点研究。肿瘤局部免疫反应主要由肿瘤浸润免疫细胞参与，肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)是肿瘤浸润免疫细胞的主要类型。TIL是存在于肿瘤间质内以T淋巴细胞为主的一种异质性的淋巴细胞群体［5］。TIL的概念是由Sistrunk等［6］在1922年首次提出，发现在GC的肿瘤组织中出现淋巴细胞，推测这是机体对肿瘤组织产生的一种抵抗现象。并经过免疫组化方法证实了TIL存在于肿瘤组织。越来越多的研究发现，TIL与GC的预后相关［7］，现将TIL与GC预后关系的研究进展予以综述。

1　GC中TIL的组成及作用

TIL是肿瘤浸润免疫细胞的一个主要组成部分，包括T细胞()、B细胞()和自然杀伤细胞(NK，CD+、16)［8］。在TIL研究中，多数研究者认为T细胞是最主要的免疫效应细胞，并且其组成最为复杂［9］。尽管GC肿瘤组织中B细胞、NK细胞与T细胞共同浸润，但由于这两类细胞在TIL中所占比例较小，且在肿瘤免疫研究中对其常重视不够，因而对B细胞和NK细胞的研究相对较少。

1.1肿瘤浸润T细胞T细胞按功能和表面标志物可分为4类:细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell，Tc)、辅助性T细胞(helper T cell，Th)、调节/抑制性T细胞(regulatory/suppressor T cell，Treg/Ts)和记忆T细胞(memory T cell)。TIL中T细胞以CD4+、CD8+为主，包括CD8+细胞毒性T细胞(CTL)、CD4+辅助性T细胞、Foxp3+Tregs、CD45RO记忆T细胞和自然杀伤T细胞等亚型［10］。CD8+CTLs可直接发挥积极作用杀死肿瘤细胞，亦可产生IL(白介素)17促进炎性反应进展［11］。CD4+T细胞包括一组异质的淋巴细胞，如Th1、Th2、Th3、Th17、Th22、Treg及CD45RO记忆T细胞，可分泌多种细胞因子。Th1和Th2是辅助T细胞的两种主要类型，Th1细胞分泌IL－2、干扰素淋巴细胞型(IFN－γ)、淋巴毒素(LT)、IL－3、肿瘤坏死因子(TNF)α和粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM－CSF)等多种细胞因子，并可以激活CTLs;Th2细胞分泌TNF－α、IL－3、GM－CSF、IL－4、IL－5、IL－6和细胞因子合成抑制因子(CSIF)等细胞因子，对机体体液免疫有刺激作用。Th17和Th22是两种CD4+的新亚型，分别产生IL－17［12］和IL－22［13］。Th17与许多炎性反应和自身免疫性疾病的发生、发展有关;Th22的功能主要通过IL－22来介导，从而在炎性反应、自身免疫性疾病、肿瘤等的发生发展，机体免疫调节、宿主防御及组织修复中发挥重要作用。CD4+Treg是调节性T细胞，以叉头样转录因子3(Foxp3)阳性表达为特征的CD4+Treg可以抑制效应T细胞。CD4+、CD25+、Foxp3+Treg细胞的免疫抑制是机体维持免疫耐受和保持稳态的重要机制之一［14］。记忆T细胞是休止型细胞，可被抗CD45RO记忆T细胞识别。CD45RO记忆T细胞往往也可低水平表达一系列活化表面标记，如CD25、主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类抗原、CD54、CD26等，提示这类细胞可能新近被激活过，由此推论CD45RO记忆T细胞可能是由持久性抗原或交叉抗原的低剂量、持续刺激来维持其长时间存活［15］。T－bet是Th1细胞、CD8+T细胞和NK细胞分化必须具有的一个标志性转录因子［16］。目前认为，T－bet的抗癌免疫作用是NK细胞和DCs及适应免疫系统中的Th1、CD8+T细胞的功能所引起的。自然杀伤T细胞(natural killer－like T cells，NKT)是一群非常规T淋巴细胞，能特异性识别抗原递呈细胞表面MHCⅠ类样分子CD1d递呈的糖脂类抗原。NKT有着特殊的表型，既可表达NK细胞相关的表面标志物，又能表达T细胞抗原受体(TCR)。NKT包括CD56+细胞和CD57+细胞两个亚型，在调节免疫反应方面发挥重要作用［17］。活化的NKT具有介导天然免疫和特异性免疫应答的功能，直接或间接参与机体免疫应答，发挥杀伤活性、诱导免疫耐受、抗病原体感染、抗肿瘤作用，并参与自身免疫性疾病的发病过程。

1.2肿瘤浸润B细胞B细胞的分化过程包括前B细胞、不成熟B细胞、成熟B细胞、活化B细胞和浆细胞5个阶段。前B细胞和不成熟B细胞的分化不依赖抗原刺激，开始表达CD19、CD20和MHCⅡ类抗原［18］，并逐渐分泌增多。在不成熟B细胞阶段开始分泌CD21抗原，前B细胞对抗原无应答能力。在不成熟B细胞阶段如有抗原结合，则导致免疫耐受。成熟B细胞在相应抗原刺激下形成活化B细胞，一部分分化为记忆B细胞，一部分则在抗原提呈细胞和Th细胞辅助下进一步分化为浆细胞，浆细胞合成和分泌各类免疫球蛋白进行体液免疫，在此阶段不表达CD19、CD20、CD21和MHCⅡ类抗原等标志物。B细胞也作为抗原提呈细胞将信息提呈给T细胞，参与诱导T细胞的活化［19］。

1.3肿瘤浸润NK细胞NK细胞表面表达易被识别的CD56分子，根据CD56分子表达的差异，NK细胞可分为CDbright和56CD56dim两个亚型，这两个细胞亚型在免疫应答过程中发挥着不同的生物学功能。CD56brightNK细胞活化之后可以产生多种细胞因子(如IFN－γ、TNF、IL－10等)，具有免疫调节功能，但是其对肿瘤的杀伤能力较弱。CD56dimNK细胞可以产生少量的IFN－γ，主要发挥自然杀伤作用和介导抗体依赖性细胞毒性作用［20］。

2　TIL与GC预后的关系

2.1肿瘤浸润T细胞与GC预后的关系

2.1.1肿瘤浸润CD8+T细胞CD8+T细胞的细胞毒性作用是机体抗肿瘤免疫机制之一，肿瘤浸润CD8+T细胞理应对GC预后有利，但研究结论并不一致。在98例微卫星不稳及EB病毒相关胃癌(epstein－barr virus－associated gastric carcinoma，EBVaGC)的研究中，免疫组化检测结果发现肿瘤浸润CD+和CD+38程度高是微卫星不稳定及EBVaGC的特征，并且是具有保护作用的独立预后因子［21］。提示肿瘤浸润CD8+T细胞对GC预后有利。Lee等［22］在220例GC患者中检测TIL的CD3+和CD8+表型分子表达，发现表达CD3+和CD8+高密度组GC患者的生存时间较低密度组长，CD+和CD+38的密度是GC患者区域淋巴结转移和生存的独立预后因子。Dong等［9］检测100例Ⅲa期GC患者，发现CD8+表型分子高表达组的总生存率(OS)与无病生存率(DFS)优于低表达组，但并非Ⅲa期GC患者的独立预后因子。然而，Zhuang等［11］研究发现，在GC患者中，有分泌IL－17的CD8+T细胞分布则出现相反的预后影响。该研究组应用免疫组化检测和流式细胞术等对103例GC患者的癌及癌旁组织、引流淋巴结和外周血进行IL－17、IL－22、趋化因子配体2 (CCL2)、C－C趋化因子配体12 (CXCL12)和C－X－C趋化因子受体4 (CXCR4)等指标进行检测，结果表明分泌IL－7的Tc(Tc17)细胞有促进GC肿瘤进展的作用，肿瘤浸润Tc17细胞与GC患者的预后不良相关，瘤内Tc17的高表达是GC患者低生存率的独立预后因子［11］。提示CD8+T细胞产生的IL－17诱导肿瘤细胞产生CXCL12，并由CXCL12募集骨髓源性抑制细胞(MDSCs)到达肿瘤局部，发挥MDSCs抑制肿瘤免疫作用，可能与最终出现不利的预后结果相关。

2.1.2肿瘤浸润CD4+T细胞在抗肿瘤免疫中，CD4+细胞不是最直接的效应细胞，但其调控体液免疫和细胞免疫的能力决定了其必然发挥着某种积极作用，在诱导抗肿瘤免疫中Th1的激活比Th2更为有效。在GC中对CD4+的研究开展较多，CD4+细胞不同亚型对GC患者预后的影响也各有不同，与其功能相关［23］。GC患者(157例)外周血内持续、高水平Th1/Th2比率是GC术后预后良好的预测因子［24］。Liu等［25］报道在GC患者(32例)外周血中，高浓度的Th17和Th22细胞与肿瘤进展(Ⅲ～Ⅳ期与Ⅰ～Ⅱ期)及较差的生存相关，这与Zhang等［26］报道结论相似，但与Maruyama等［27］的结论相反。高浓度的Foxp3+Treg与GC进展及较差的生存相关［28－30］，这是Foxp+3CD4+Treg抑制效应T淋巴细胞的结果。有研究发现，在GC患者(80例)中Foxp3+Treg的分布位置与预后有关，在癌周组织分布Foxp3+Treg GC患者的生存率优于瘤内弥散分布Foxp3+Treg GC患者的生存率［31］。Foxp3+T细胞和CD4+T细胞以及Foxp3+T细胞和CD8+T细胞之间的平衡对GC转移有重要的抑制作用，在GC手术切除标本中更高的Foxp+/CD+34比例［32］和更高的Foxp3+/CD8+比值［30］与不良预后相关。在进展期GC中高的CD45RO记忆T细胞浸润状态是术后良好的独立预后因子，而在早期GC高密度的CD45RO记忆T细胞浸润与术后预后无明显相关关系［23］，与Lee等［22］的报道相似。NKT组成的亚型CD56+细胞和CD57+细胞在调节免疫反应方面发挥重要作用。在48例GC患者的外周血中，进展期GC患者CD57+细胞比例的增加表明不良预后［33］，与Ishigami等［34］的报道一致。T－bet在Ⅰ型免疫反应中是主要的转录因子，主要表达在CD+、CD+、CD+4856TILs。瘤内高阳性表达T－bet的TIL与GC患者更好的DFS和总体生存率有关，是独立的预后因子［7］。

2.2肿瘤浸润B细胞与GC预后的关系B细胞的主要功能是产生抗体中和抗原，但其功能与肿瘤进展的关系还未确定。最近的报道显示，CD19+、CD20+B细胞与GC患者良好的预后相关［9，35］。通过免疫组化检测100例Ⅲa期GC患者B细胞CD20+的表达，结果显示在Ⅲa期GC患者肿瘤内B细胞CD20+高表达组的OS与DFS优于低表达组，但并非GC患者的独立预后因子［9］。而Yu等［35］应用流式细胞术对846例GC患者的外周血进行检测，发现B细胞CD19+表达的提高会加强体液免疫，并且调节免疫状态和预后，进一步提高GC患者的DFS。由于有关GC患者的肿瘤浸润B细胞的研究报道尚少，还不能证实GC患者和肿瘤浸润B淋巴细胞之间的真实关系，因此还有待进行深入、全面的研究。

2.3肿瘤浸润NK细胞与GC预后的关系NK细胞直接清除肿瘤细胞，表现抗肿瘤免疫力。在TIL与GC预后的研究中，有关NK细胞的研究开展得较少［35－36］，而且NK细胞的两个报道未有互相支持的结论。应用免疫组化法检测72例胃腺癌患者，发现与那些NK细胞密度较低的患者相比，尤其是对于进展期患者，高密度NK细胞的GC患者表现为更高的生存率［36］。而通过流式细胞术检测846例GC患者的外周血，结果显示NK细胞与GC患者的年龄、性别和远处转移等临床病理指标相关，而早期和进展期GC患者两者的生存率没有明显差别［35］。

3　GC中TIL的病理组织学分型及与预后的关系

在TIL与GC预后关系的研究中，TIL各种淋巴细胞亚型及其数量及分布位置与预后之间的关系是最主要的关注点。而通过临床病理学的方法，对GC进行预后及病理组织学分型的研究开展得较少，仅在EBVaGC中有研究报道，并对EBVaGC患者的局部免疫状态(如TIL和局部淋巴组织的状态、数量及分布等)与预后的关系进行了综合分析。Song等［37］研究报道，在显微镜下根据患者宿主癌组织的局部免疫反应可将EBVaGC分为3种组织学亚型:淋巴样癌(lymphoepithelioma－like carcinoma，LELC)、克罗恩样淋巴细胞反应样癌(carcinoma with Crohn's diseaselike lymphocytic reaction，CLR)和传统胃腺癌(conventional adenocarcinoma，CA)。3种亚型分别为:LELC亚型有明确的肿瘤边缘;TIL的数量大于整个肿瘤的肿瘤细胞，有淋巴细胞密集的浸润;肿瘤细胞的胞质边界模糊，以合胞的方式生长形成不良腺体结构;无肿瘤间质的结缔组织结构，尤其是肿瘤局限在胃黏膜内的阶段，LELC呈“花边图案”，由连接和融合的肿瘤腺体组成。CLR亚型在肿瘤边缘均有淋巴细胞滤泡分布，每张组织切片出现3个或更多，呈片状淋巴细胞浸润并有明显的生发中心;TIL相比肿瘤细胞数少;肿瘤组织不断地形成小管或腺体;肿瘤间质很少或没有，CLR的促纤维增生性反应比CA少。与LELC亚型或CLR亚型相比，CA亚型的TIL很少，可有淋巴小结出现，但很少形成具有突出的生发中心，有显著的结缔组织增生。在EBVaGC中，LELC亚型的患者表现出最好的预后和DFS，其次是CLR亚型，CA亚型的预后最差［37－38］。

4　小结

综上所述，本文总结了TIL与GC预后关系的研究进展，多数报道为东亚的中国、日本及韩国等国家的区域GC病例研究。对于TIL的不同细胞亚型，GC内的Treg通常与不利的预后相关;而肿瘤浸润的CD8+CTLs、CD45RO记忆T细胞通常与良好的GC预后相关，研究也发现CD8+CTLs的Tc17细胞亚型具有不良预后的预测价值。在GC肿瘤内出现B淋巴细胞和淋巴小结也与良好的预后有关。TIL对预后的影响是机体与肿瘤相互作用的结果，机体与肿瘤的互动对肿瘤的发生、演变及免疫系统均有影响。在肿瘤的不同时期两者的作用不同，在发生初期，宿主的免疫系统起到免疫监视作用;到了进展期，在免疫系统的施压下，肿瘤细胞通过多种机制来完成修饰和改变自身免疫原性，出现免疫逃逸状态，肿瘤细胞得以寻求自身的生长和发展;而到了晚期，反而在肿瘤和患者自身环境因素的作用下，机体免疫系统则多处在免疫低下和/或失调的状态。对TIL与GC预后的关系进行研究，有利于明确GC患者机体局部免疫系统的有利因素及不利因素，并进一步了解和探讨机体免疫系统抗肿瘤的关键机制，这对通过免疫手段调节和改善机体免疫状态，或对GC患者的肿瘤免疫治疗均可以提供更为明确的方向。

［1］Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］．CA Cancer J Clin，2011，61(2):69－90.

［2］Coombes RC，Schein PS，Chilvers CE，et al.A randomized trial comparing adjuvant fluorouracil，doxorubicin，andmitomycin withnotreatmentinoperablegastric cancer.InternationalCollaborativeCancer Group［J］．J Clin Oncol，1990，8(8): 1362－1369.

［3］Bang YJ，Kim YW，Yang HK，et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastriccancerafterD2gastrectomy (CLASSIC):a phase 3 open－label，randomized controlled trial［J］．Lancet，2012，379(9813):315－321.

［4］Sasako M，Sakuramoto S，Katai H，et al. Five－year outcomes of a randomized phaseⅢtrial comparing adjuvant chemotherapy with S－1 versus surgery alone in stageⅡorⅢgastriccancer［J］．JClinOncol，2011，29(33):4387－4393.

［5］Yannelli JR，Hyatt C，McConnell S，et al. Growth of tumor－infiltrating lymphocytes from human solid cancers:summary of a 5－year experience［J］．Int J Cancer，1996，65(4):413－421.

［6］Sistrunk WE，Maccarty WC.Life expectancy following radical amputation for carcinoma of the breast:a clincal and pathologic study of 218cases［J］．AnnSurg，1922，75 (1):61－69.

［7］Chen LJ，Zheng X，Shen YP，et al.Higher

numbersofT－bet(+)intratumoral lymphoid cells correlate with better survival in gastriccancer［J］．CancerImmunol Immunother，2013，62(3):553－561.

［8］Smyth MJ，Swann J，Hayakawa Y.Innate tumor immune surveillance［J］．Adv Exp Med Biol，2007，590:103－111.

［9］Dong J，Li J，Liu SM，et al.CD33+/p－STAT1+double－positivecellasa prognostic factor for stageⅢa gastric cancer［J］．Med Oncol，2013，30(1):442.

［10］JohanssonM，DenardoDG，Coussens LM.Polarizedimmuneresponses differentially regulate cancer development［J］．Immunol Rev，2008，222:145－154.

［11］Zhuang Y，Peng LS，Zhao YL，et al.CD8 (+)T cells that produce interleukin－17 regulate myeloid－derived suppressor cells and are associated with survival time of patientswithgastriccancer［J］．Gastroenterology，2012，143(4):951－962.

［12］Harrington LE，Hatton RD，Mangan PR，et al.Interleukin 17－producing CD4+effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages［J］．NatImmunol，2005，6(11): 1123－1132.

［13］Trifari S，Kaplan CD，Tran EH，et al. Identification of a human helper T cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from T(H)－17，T(H)1 and T(H)2 cells［J］．Nat Immunol，2009，10(8):864－871.

［14］Sakaguchi S，Yamaguchi T，Nomura T，et al.RegulatoryTcellsandimmune tolerance［J］．Cell，2008，133(5): 775－787.

［15］Michie CA，McLean A，Alcock C，et al. Lifespanofhumanlymphocytesubsets defined by CD45isoforms［J］．Nature， 1992，360(6401):264－265.

［16］Glimcher LH.Trawling for treasure:tales of T－bet［J］．NatImmunol，2007，8 (5):448－450.

［17］Akagi J，Baba H.Prognostic value of CD57 (+)T lymphocytes in the peripheral blood of patients with advanced gastric cancer［J］．Int J Clin Oncol，2008，13(6): 528－535.

［18］Ishikawa H，Tsuyama N，Mahmoud MS，et al.CD19expression and growth inhibition of tumours in human multiple myeloma［J］．Leuk Lymphoma，2002，43(3)，613－616.

［19］Schmidt M，Böhm D，von Törne C，et al. The humoral immune system has a key prognostic impact in node－negative breast cancer［J］．CancerRes，2008，68 (13):5405－5413.

［20］Frankel TL，Burns W，Riley J，et al. Identificationandcharacterizationofa tumorinfiltratingCD56(+)/CD16 (－)NK cell subset with specificity for pancreatic and prostate cancer cell lines［J］．CancerImmunolImmunother，2010，59(12):1757－1769.

［21］Chiaravalli AM，Feltri M，Bertolini V，et al.Intratumour T cells，their activation status and survival in gastric carcinomas characterised for microsatellite instability and Epstein－Barr virus infection［J］．Virchows Arch，2006，448(3):344－353.

［22］LeeHE，ChaeSW，LeeYJ，et al. Prognostic implications of type and density of tumour－infiltrating lymphocytes in gastric cancer［J］．Br J Cancer，2008，99(10):1704－1711.

［23］Wakatsuki K，Sho M，Yamato I，et al. Clinical impact of tumor－infiltrating CD45RO+memory T cells on human gastric cancer［J］．Oncol Rep，2013，29(5): 1756－1762.

［24］Ubukata H，Motohashi G，Tabuchi T，et al.Evaluationsofinterferon－γ/ interleukin－4ratioandneutrophil/ lymphocyte ratio as prognostic indicators in gastriccancerpatients［J］．JSurg Oncol，2010，102(7):742－747.

［25］Liu T，Peng L，Yu P，et al.Increased circulatingTh22andTh17cellsare associatedwithtumorprogressionand patient survival in human gastric cancer［J］．J Clin Immunol，2012，32(6): 1332－1339.

［26］Zhang B，Rong G，Wei H，et al.The prevalence of Th17 cells in patients with gastric cancer［J］．Biochem Biophys Res Commun，2008，374(3):533－537.

［27］MaruyamaT，KonoK，MizukamiY，et al.Distribution of Th17 cells and FoxP3 (+)regulatory T cells in tumorinfiltrating lymphocytes，tumor－draining lymphnodesandperipheralblood lymphocytes in patients with gastric cancer［J］．Cancer Sci，2010，101(9): 1947－1954.

［28］KashimuraS，SazeZ，TerashimaM，et al.CD83(+)dendritic cells and Foxp3(+)regulatory T cells in primary lesions andregionallymphnodesare inverselycorrelatedwithprognosisof gastriccancer［J］．GastricCancer，2012，15(2):144－153.

［29］PerroneG，RuffiniPA，CatalanoV，et al.IntratumouralFOXP3－positive regulatory Tcellsareassociatedwith adverse prognosisinradicallyresected gastriccancer［J］．EurJCancer，2008，44(13):1875－1882.

［30］Shen Z，Zhou S，Wang Y，et al.Higher intratumoralinfiltratedFoxp3+Treg numbersandFoxp3+/CD8+ratioare associatedwithadverseprognosisin resectable gastric cancer［J］．J Cancer Res Clin Oncol，2010，136(10):1585－1595.

［31］Mizukami Y，Kono K，Kawaguchi Y，et al.LocalisationpatternofFoxp3+regulatory T cells is associated with clinical behavior in gastric cancer［J］．Br J Cancer，2008，98(1):148－153.

［32］Kim HI，Kim H，Cho HW，et al.The ratio of intra－tumoral regulatory T cells (Foxp3+)/helper T cells(CD4+)is a prognosticfactorandassociatedwith recurrence pattern in gastric cardia cancer［J］．J Surg Oncol，2011，104(7): 728－733.

［33］Akagi J，Baba H.Prognostic value of CD57 (+)T lymphocytes in the peripheral blood of patients with advanced gastric cancer［J］．Int J Clin Oncol，2008，13(6): 528－535.

［34］Ishigami S，Natsugoe S，Tokuda K，et al. Prognosticvalueofintratumoralnatural killer cellsingastriccarcinoma［J］．Cancer，2000，88(3):577－583.

［35］YuQM，YuCD，LingZQ.ElevatedcirculatingCD19+lymphocytespredict survival advantage in patients with gastric cancer［J］．Asian Pac J Cancer Prev，2012，13(5):2219－2224.

［36］Rosso D，Rigueiro MP，Kassab P，et al. Correlation of natural killer cells with the prognosis of gastric adenocarcinoma［J］．Arq Bras Cir Dig，2012，25(2):114－117.

［37］Song HJ，Srivastava A，Lee J，et al.Host inflammatory response predicts survival of patientswithEpstein－Barrvirusassociatedgastriccarcinoma［J］．Gastroenterology，2010，139(1):84－92.

［38］Song HJ，Kim KM.Pathology of epstein－Barr virus－associated gastric carcinoma and its relationshiptoprognosis［J］．Gut Liver，2011，5(2):143－148.

Research Progress of the Relationship Between Tumor Infiltrating Lymphocytes and Gastric Carcinoma

LI Peng，YI Yan－mei，LI Shu－xian.Department of Histology and Embryology of Guangdong Medical College，Dongguan 523800，China

Gastric cancer is one of the most common malignant tumors in the world.The influencing factors for gastric carcinoma are numerous，among which tumor local immune response is one of the influencing factors.In recent years，tumor infiltrating lymphocytes became a hot issue in the research of gastric cancer prognosis.In this paper，we introduced the subtypes and clinical classification of tumor infiltrating lymphocytes of gastric cancer.And we found that Treg in gastric carcinoma is normally associated with unfavorable prognosis，and tumor－infiltrating CD8+CTLs，CD45RO memory T cells，B lymphocyte and lymph nodules are normally associated with favorable prognosis of gastric carcinoma.The findings may provide a reference for the further research of the key mechanism of tumor local immune response in patients with gastric cancer and clinical treatment.

Stomach neoplasms;Lymphocytes，tumor－infiltrating;Prognosis

R 735.2

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.28.027

2015－04－21;

2015－08－13)

(本文编辑:李婷婷)

国家自然科学基金资助项目(81201763);湛江市科技攻关项目(2011C3108011)

523800广东省东莞市，广东医学院组织胚胎学教研室

衣艳梅，523800广东省东莞市，广东医学院组织胚胎学教研室;

E－mail:chenmeng77@163.com