EGFR突变阴性NSCLC患者分子靶向治疗的研究现状

EGFR突变阴性NSCLC患者分子靶向治疗的研究现状

邵铭心梁婷婷马克威

(吉林大学第一医院肿瘤中心，吉林长春130021)

关键词〔〕非小细胞肺癌；表皮生长因子；靶向治疗

中图分类号〔〕R73〔文献标识码〕A〔

通讯作者：马克威(1968-)，男，教授，硕士生导师，主要从事肿瘤细胞信号传导通路的调控研究。

第一作者：邵铭心(1990-)，女，硕士，主要从事肿瘤的靶向治疗研究。

随着医学分子生物学的发展，分子靶向治疗日益受到临床重视，作为肺癌驱动基因之一表皮生长因子受体(EGFR)突变体的发现开启了非小细胞性肺癌(NSCLC)靶向治疗之门，随后一系列以IPASS为代表的8项临床研究一致证实，与化疗相比，一线使用第1、2代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)能显著延长EGFR基因突变阳性晚期NSCLC患者的无进展生存期(PFS)，提高总缓解率(ORR)和生活质量〔1〕。目前，EGFR基因是研究最多、了解最透彻的一个分子靶点。近年来，研究者还发现了其他的分子靶点，例如变性淋巴瘤激酶(ALK)、大鼠肉瘤基因(KRAS)、肉瘤致癌因子(ROS1)、血管内皮生长因子(VEGF)、神经营养受体(RET)、原癌基因(MET)、人表皮因子受体2(HER2)和鼠类肉瘤病毒菌癌同源物(BRAF)，针对EGFR基因突变阴性NSCLC患者，ALK、KRAS、ROS1和VEGF这些分子靶点的研究较为广泛，现将其相应靶向治疗研究现状综述如下。

1ALK融合基因抑制剂

2007年Soda等〔2〕在1例NSCLC患者的组织标本中首次发现棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因，其在NSCLC患者中的发生率约2%～7%〔3〕，通常在NSCLC患者中ALK融合基因与EGFR、KRAS基因突变是相互排斥的〔4〕。

克唑替尼(Crizotinib)是一种小分子的ALK和Met强效抑制剂。2011年8月26日克唑替尼在Ⅲ期临床研究情况下获得FDA的快速批准，是基于克唑替尼I/II期临床试验得出了令人欣喜的结果，ALK融合基因阳性NSCLC患者对克唑替尼的反应率(RR)约为60%，中位PFS(mPFS)为 8.1～9.7个月〔5〕。Ⅲ期临床研究PROFILE1007〔6〕，对既往接受过化疗的ALK阳性晚期NSCLC患者进行克唑替尼与培美曲塞或多西他赛治疗的疗效与安全性的比较，347例入组前经含铂化疗的ALK阳性患者随机接受克唑替尼或化疗。结果显示：克唑替尼组与化疗组的PFS分别为7.7和3.0个月(HR=0.49，P<0.001)，ORR分别为65%和20%(P<0.001)。Ⅲ期临床研究PROFILE1014，对ALK阳性NSCLC患者一线使用克唑替尼与培美曲塞联合铂类化疗的疗效、安全性比较。2014年美国临床肿瘤协会(ASCO)会议上首次报道了该研究的初步结果，与化疗组相比，克唑替尼组mPFS显著延长，ORR 也得到了明显的提高，还有 68% 患者仍在随访情况下，没有观察到显著的总生存期(OS)改善。目前，最新美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐克唑替尼为晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗方案。

色瑞替尼(Ceritinib)是二代ALK抑制剂，可使用于克唑替尼耐药的NSCLC患者。Ⅰ期临床试验〔7〕，114例既往接受或未接受过克唑替尼治疗的晚期NSCLC患者入组，接受Ceritinib治疗剂量为400～750 mg/d。结果显示：ORR为58%，mPFS为7.0个月。常见的副作用包括恶心、腹泻、呕吐、乏力、肝转氨酶的升高等，但这些副作用的反应程度轻且具有可逆性。基于I期临床试验结果，FDA授予其突破性治疗药物的称号，继之于2014年4月29日FDA加速批准了Ceritinib用于克唑替尼治疗进展后或对克唑替尼不能耐受的晚期NSCLC患者。目前，Ceritinib的Ⅱ/Ⅲ临床试验正在进行中。

2KRAS基因抑制剂

KRAS是RAS基因家族成员之一，参与细胞生长、增殖、凋亡等多个环节。KRAS在NSCLC患者的突变率约为20%，在肺腺癌中约为30%〔8〕。目前，直接抑制KRAS突变的靶向药物试验结果不佳，因此，研究者们开发了抑制其通路下游基因的靶向治疗药物，例如RAF抑制剂，MEK抑制剂或ERK抑制剂。司美替尼(Selumetinib)是一种口服的、强效的MEK1/2抑制剂。司美替尼II期临床试验(NCT00890825)〔9〕是针对一线治疗进展的KRAS突变阳性NSCLC患者，随机分成司美替尼+多西他赛组或安慰剂+多西他赛组，本试验的mPFS司司美替尼+多西他赛组为5.3个月，安慰剂+多西他赛组为2.1个月，客观缓解率司美替尼+多西他赛组的为37%，安慰剂+多西他赛组为0%。此试验首次证明了司美替尼+多西他赛二线治疗KRAS突变阳性的晚期NSCLC有较佳疗效。目前，司美替尼+多西他赛作为KRAS突变阳性NSCLC患者的二线治疗方案的Ⅲ期临床研究正在进行中。

3ROS1融合基因抑制剂

ROS1融合基因在NSCLC患者中发生率约1%～2%〔10〕，但在EGFR/KRAS/ALK均阴性的人群中的发生率则可明显提高到5.7%〔11〕。和ALK融合基因一样，ROS1融合基因在不吸烟或轻度吸烟的年轻肺腺癌患者中多见〔12〕。ROS1与ALK同属胰岛素样受体酪氨酸激酶超家族成员，二者氨基酸序列上具有近49%的相似性〔13〕，都对克唑替尼敏感，但R0S1融合基因与ALK融合基因不同时存在〔12〕。Ou等〔13〕报道了20例ROS1阳性NSCLC患者应用克唑替尼的I期试验结果，RR为50%，其中包括1例完全缓解，9例部分缓解，2个月的疾病控制率为70%〔14〕。在NCT00585195试验中〔15〕，50例ROS1阳性晚期NSCLC患者，口服克唑替尼250 mg 2 d/次。其结果显示：克唑替尼在ROS1阳性非小细胞肺癌总体缓解率达到72%，其中3例完全缓解，33例部分缓解，中位缓解持续时间为17.6个月，mPFS为19.2个月。克唑替尼的副作用与以往研究相似，常见的是视觉障碍、恶心、水肿、便秘、呕吐、转氨酶的升高、发热等。

4血管生成抑制剂

贝伐单抗(Bevacizumab)为重组人源化抗VEGF的单克隆抗体，通过抑制VEGF/VEGFR信号通路，而抑制肿瘤血管的生成，达到抗肿瘤的目的。贝伐单抗单药治疗NSCLC效果不佳，但是与化疗联合可显著提高治疗效果〔16〕。ECOG4599临床试验和AVAIL临床试验，这两个Ⅲ期临床试验结果表明：相较与单纯化疗的NSCLC患者，贝伐单抗联合一线化疗可显著提高患者的PFS和RR，但是只有ECOG4599试验延长OS具有统计学意义〔17〕。Ⅳ期临床试验SAiL〔18〕，是贝伐单抗安全性评估的试验，2 212例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者接受贝伐单抗(7.5 mg/kg或15 mg/kg)联合标准化疗方案治疗6个周期，然后贝伐单抗维持治疗至疾病进展或不能耐受的毒副作用发生。结果显示：中位疾病进展时间(TTP) 为 7.8个月，mOS为14.6个月，总疾病控制率为89%。3级及以上的副作用较少见，如出血(4%)、肺出血(1%)、高血压(6%)、蛋白尿(3%)、深静脉血栓形成(8%)。此实验证实贝伐单抗临床应用是安全的。

尼达尼布(nintedanib)是一种强有效的、口服的三重血管激酶抑制剂，作用靶点包括VEGF受体(VEGFR)、纤维生长因子(FGF)受体(FGFR)、血小板衍生长因子(PDGF)受体(PDGFR)，能竞争性的作用于受体酪氨酸激酶的ATP结合位点，阻止其的激活。一项双盲Ⅱ期临床试验〔19〕，用250 mg，2 d/次和150 mg，2 d/次的nintedanib作为ⅢB/ⅣNSCLC患者二线或三线治疗方案的安全性及疗效的评估。研究结果显示：mPFS为6.9 w，mOS为21.9 w，两组的mPFS、mOS没有明显差别。美国东部肿瘤协作组(ECOG)为0～1分的患者较ECOG为2分的患者PFS延长(11.6 w vs 6 w，P=0.000 2)。LUME-1试验〔20〕，nintedanib联合多西他赛作为ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者二线治疗方案的安全性与有效性评估。1 314例患者随机分为nintedanib联合多西他赛组或安慰剂联合多西他赛组。结果显示：nintedanib组的mPFS显著提高(3.4 vs 2.7个月，P=0.001 9)。两组的mOS无显著差异，但对于腺型的患者mOS显著延长(nintedanib组vs安慰剂组，12.6个月vs 10.3个月，P=0.035 9)。腹泻及ALT升高等副作用较安慰剂组多见，但出血、高血压、血栓形成在nintedanib组的发生率相对较低。

综上所述，分子靶向治疗已渗透到肺癌发生、发展的各个环节中，在临床治疗工作中起着举足轻重的作用。目前，有关肺癌的免疫靶向治疗的研究，如针对CTLA-4、PD-1/PD-L1的靶向治疗正在进行中。有关T790M突变导致EGFR敏感突变者TKI耐药的靶向药物也正在研究中；有关肺鳞癌及小细胞肺癌的潜在治疗靶点也在不断涌现等，期待更多的靶向药物被开发及临床应用，为肺癌的个体化治疗开辟更广阔及有效的治疗途径及理论依据。

5参考文献

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〔2015-01-26修回〕

(编辑袁左鸣)