细胞因子与胰岛素抵抗研究新进展

细胞因子与胰岛素抵抗研究新进展

马静静高鹏霞张红刘影陆卫平

(南京医科大学附属淮安第一医院，江苏淮安223300)

关键词〔〕糖尿病；胰岛素抵抗；细胞因子；γ-谷氨酰转肽酶

中图分类号〔〕R587.1〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家青年基金资助(81200595)；江苏省卫生局基金资助(H201253)

通讯作者：陆卫平(1965-)，男，博士，主任医师，主要从事糖尿病发病机制研究。

第一作者：马静静(1983-)，女，硕士，住院医师，主要从事糖尿病发病机制研究。

研究显示〔1〕，在久坐的人群中骨骼肌4-羟基壬烯酸(HNE)蛋白与胰岛素抵抗(IR)的严重性呈正相关，这项研究表明骨骼肌脂质过氧化与IR的发生发展相关。实验研究〔2〕表明脂肪组织中的促炎性细胞因子肿瘤细胞坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、瘦素均处于低水平状态，而脂联素、IL-10处于高水平，从而降低了巨噬细胞的渗透和炎症的发生。研究显示〔3〕，脂肪组织分泌的细胞因子如IL-6、TNF-α、脂联素与IR的发病机制和病程进展有关，通过比较IR和促炎症因子在正常和异常受试者中的数据变化，观察主要细胞因子在IR中所起的作用。大量实验和临床研究均表明，IR是一个低度的系统性炎症状态，IR的发生往往伴随炎症因子水平的升高〔4，5〕。近年来研究〔6，7〕较多的指标为γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、IL-6、TNF-α、脂联素等。目前争论的要点是与IR关系最密切的是哪些指标，可作为IR的预测和诊断指标。因此，抗感染治疗、抗氧化治疗和降低GGT水平可能成为全面控制代谢紊乱，预防及治疗IR的新策略。

1IL-6与IR

IL-6 在免疫和炎症反应中发挥重要作用〔8〕。它可下调脂肪细胞的脂蛋白酶，刺激急性期蛋白的合成，增加下丘脑-垂体轴的活性，参与产热作用。代谢综合征患者的IL-6可疑的升高影响着胰岛素的敏感性而加重IR，这可能是IR的发病机制的病理基础。研究显示〔9〕，低度炎症状态的细胞因子与IR有相关性，同时该研究调查这种相关是否适用于一般的普通女性人群，45～90岁的347例普通女性进行细胞因子水平与IR的相关性研究。研究结果显示高水平的IL-6与IR呈明显相关，尤其是年龄超过65岁的女性。正性的影响而不是负性的影响是IR一个更强的预测因素。低度炎症状态的存在和缺乏的正性影响，而不是负性影响，可能是很重要的IR的决定因素。

促炎性细胞因子如IL-6在新陈代谢和肝功能紊乱中起了决定性的作用，引起了IR和炎症反应。研究〔10〕显示内脏功能紊乱和伴随的脂肪细胞炎症作为饮食诱导的肥胖代谢功能紊乱的主要特性。内脏肥胖与代谢功能紊乱有密切的联系，这种代谢障碍包括IR和全身炎症反应。IL-6导致IR是通过激活信号传感器和转录活化剂(STAT)3，同时促进靶基因细胞因子抑制物的复制。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)β/δ激活剂GW501516通过抑制细胞外基质激酶(ERK)1/2的磷酸化作用和防止磷酸化的-磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)水平降低抑制IL-6诱导的STAT3活化，GW501516通过阻止IL-6依赖性的途径抑制胰岛素刺激v-akt病毒胸腺瘤氯苯类同系物1(蛋白激酶b等)磷酸化作用和降低胰岛素受体底物(IRS)-1、-2的水平。此外，目前药物治疗可针对IL-6诱导的STAT3通路中的Tyr(705)和Ser(727)磷酸化作用，从而抑制STAT3通路，同时阻止细胞因子诱导的细胞因子信号转导负调控蛋白(SOCS)3通路的增加。不仅如此，GW501516阻止依赖IL-6诱导的ERK1/2途径，这个途径是一个丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶参与的丝氨酸STAT3磷酸化作用。上述GW501516在肝细胞中的这些作用有助于防止细胞因子导致的IR。

2TNF-α与IR

TNF-α除有激活炎症细胞、调节炎症、介导免疫反应等作用外，还发现体内高浓度的TNF-α与IR的发生关系密切。在腹型肥胖、IR等人群的脂肪组织中存在着高表达的TNF-α，同时高表达的TNF-α水平与胰岛素水平、体重指数(BMI)有明显的相关性。研究〔11〕报道称2型糖尿病患者糖化血红蛋白与TNF-α有相关性，且呈正相关，也就是说当体内TNF-α水平升高时，糖化血红蛋白数值也较高，因此，TNF-α也可作为了解2型糖尿病患者血糖控制情况的指标。另外，TNF-α还能降低血中纤溶酶原激活物抑制物(PAI)-1和转化生长因子(TGF)-β的水平，降低血脂和血浆瘦素水平，阻止棕色脂肪组织(BAT)的萎缩及β3-肾上腺素能受体(AR)的失活〔12〕。脂肪细胞分泌的TNF-α在体内具有多种生物学功能，如诱导炎症因子产生、影响糖脂代谢、诱导细胞凋亡、促进各种细胞生长等生物活性〔13〕。近年的药物临床试验研究发现有多种药物应用于机体均不同程度地抑制脂肪细胞分泌TNF-α，并已证实能够改善体内的IR状态，如噻唑烷二酮类药物〔14〕。

在肥胖等相关疾病中，TNF-α在介导炎症状态方面起到了重要的作用〔15〕。TNF诱导蛋白(LITAF)已证实作为TNF-α和其他细胞因子的调节器，可能是作为转录控制炎症因子的作用，因此，可以把TNF-α与IR的相关研究转变成LITAF与IR的相关研究。与正常BMI的人群相比，LITAF转录和翻译mRNA及蛋白质水平在超重或是肥胖人群的整个细胞中是较高的。LITAF蛋白质表达与BMI、腰围、IR指数和空腹血糖水平有明显的正相关。作为一个炎症性细胞因子调节器，LITAF介导的蛋白质表达与血清中的TNF-α浓度明显相关，即LITAF高表达时，体内的TNF-α浓度也随着升高。以上研究结果显示LITAF与肥胖、IR关系密切，同时也是诱发炎症性细胞因子分泌的基因调节器。LITAF可能成为调节炎症反应与IR、肥胖相关性疾病的中介者，TNF-α被牵涉进IR和肥胖的病理生理机制中。有研究〔16〕利用微阵列分析Zuker糖尿病大鼠骨骼肌并结合生物信息学和荧光定量聚合酶链反应(Q-PCR)技术，发现TNF-α诱导的IR和2型糖尿病相关。针对条件性蛋白分泌组和转录组这种创新的结合途径分析方法是新发现的，依赖TNF-α的分泌性蛋白质为研究不同原因引起的IR和彼此之间的联系建立了立脚点。通过长期的炎症性调整，TNF-α基因抑制剂或许对IR有某些影响，但这需要以后大量的基础实验及临床试验证实。

3脂联素与IR

脂联素又称Acrp30、ap-M1、GBP28、adiponectin，人脂联素是由ap-M1基因编码的，位于染色体3q27处，是2型糖尿病、IR的易感位点，与IR的发病机制有密切关系。脂联素与IR指数呈负相关。若白色脂肪组织缺乏或是脂联素基因缺失，将引起体内的脂联素水平较低或者没有，从而引发严重的机体代谢障碍，导致IR发生〔17〕。体内长期高水平的脂联素对人体的再生和恢复是有利的，而由于各种原因引起的一系列强大的炎症活动可以降低血浆脂联素水平。

脂联素在体内是一种保护性细胞因子，可抑制炎症反应，起到负性调控作用，在各种炎症过程中起到了非常重要的作用〔18〕。近年临床药学试验报道有多种药物可促进脂联素基因表达和转录，从而可促进脂肪细胞凋亡、抑制脂肪组织增生肥大，减轻IR〔19〕。这类药物如噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂可以促进脂联素基因的转录表达和翻译，使脂肪组织脂联素分泌增加，从而减轻机体IR状态〔20〕。因此，目前研究重点是通过基因工程产生大量的脂联素应用于临床治疗或是研究出有同样生物学效应的脂联素类似物广泛应用于临床治疗，从而治疗IR引起的各种临床疾病〔21〕。上述结果为防治IR，尤其是合并心血管疾病的高危糖尿病患者提供了新的思路，但临床效果仍有待进一步观察。

4GGT与IR

主要存在于肾、胰、肝等器官组织的细胞表面和微粒体上，参与谷胱甘肽的代谢和降解。GGT除了对各种肝胆疾病有一定的临床诊断价值，近期的流行病学和病理学研究〔22〕表明，GGT通过氧化应激机制在IR的发病机制和临床进展中起重要作用。它的主要作用是促进低密度脂蛋白(LDL)氧化、金属蛋白酶活化、细胞的增殖和凋亡、脂肪细胞分泌炎症因子。正常水平的GGT对谷胱甘肽的前体提供积极的作用，升高的GGT在人体内可作为氧化应激的一个重要生物学标志。从大分子生物学和细胞遗传学角度，氧化应激可能是IR的始动因素。因此，高浓度的GGT预测糖尿病发生是通过GGT而不是胰岛β细胞受损。多项研究〔23〕结果显示，GGT与IR密切相关，在IR形成过程中起到重要作用。但二者是否存在因果关系的机制不清。研究显示〔24〕，机体内的血浆GGT浓度超出了发挥正常生理学效应的范围，可作为糖尿病发生发展的一个早期指标，同时也是一个相对敏感的生物学指标。血清GGT浓度升高可能是糖尿病前期人群IR的有用指标〔25〕。关于GGT能否作为已使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者的危险因素及预测标志，有待大量临床试验研究证实。

5IR的治疗

近期研究显示〔26〕，IL-6、脂联素、TNF-α、GGT等指标与IR有着十分密切的关系，低度炎症反应、GGT参与IR发生、发展的各个阶段，可以从以下几个方面预防和治疗IR：①药物治疗阻止依赖IL-6诱导的AMPK磷酸化作用，这个AMP蛋白激酶主要是抑制STAT3上的Tyr(705)磷酸化作用。GW501516通过阻止IL-6依赖性的途径抑制胰岛素刺激V-ak1病毒腺瘤氯苯类同系物1(蛋白激酶b等)的磷酸化作用，同时降低IRS-1、-2的水平。这类药物治疗能够增加AMP/三磷酸腺苷(ATP)的比率和降低ATP/二磷酸腺苷(ADP)的比率。GW501516在肝细胞中发挥防止细胞因子诱导的IR作用。②目前已证实有多种药物可以干预脂肪细胞分泌TNF-α，并且减少了TNF-α产生后，IR状态也得到了明显改善。因此，研究有效抑制TNF-α产生的药物将成为临床药学的研究热点。③脂联素是体内重要的保护性细胞因子，对机体健康起到积极的作用。可通过大分子生物学试验等研究出脂联素的类似物或通过PCR技术扩增脂联素应用于临床上，提高体内这种保护性细胞因子的水平，从而改善IR，并抑制炎症因子的表达作为糖尿病和代谢综合征的治疗靶点来筛选药物〔27〕。④利用有效方法降低体内GGT水平，减少IR的发生，从而避免相关疾病的发生。

6参考文献

1IngramKH，HillH，MoelleringDR，et al.Skeletalmusclelipidperoxidationandinsulinresistanceinhumans〔J〕.JClinEndocrinolMetab，2012;97(7):E1182-6.

2DeoliveiraCC，AcedoSC，GotardoEM，et al.Effectsofmethotrexateoninflammatoryalterationsinducedbyobesity：aninvivoandinvitrostudy〔J〕.MolCellEndocrinol，2012;361(1-2):92-8.

3DasSK，BalakrishnanV.Roleofcytokinesinthepathogenesisofnon-alcoholicfattyliverdisease〔J〕.IndianJClinBiochem，2011；26(2)：202-9.

4陈启钊.代谢综合征患者炎症介质的变化〔J〕.中华高血压杂志，2007；15(8)：687-8.

5SutherlandJP，McKinleyB，EckelRH.Themetabolicsyndromeandinflammation〔J〕.MetabSyndrRelatDisord，2004；2：82-104.

6HaffnerSM.Themetabolicsyndrome：inflammation，diabetesmellitus，andcardiovasculardisease〔J〕.AmJCardiol，2006；97：A3-11.

7胡艳，凌文华.炎症与代谢综合征〔J〕.国外医学·内科学分册，2006；33(11)：493-6.

8KloverPJ，ZimmersTA，KoniansLG，et al.Chronicexposuretointerleukin-6causeshepaticinsulinresistanceinmice〔J〕.Diabetes，2003；52(11)：2784-9.

9AndreassonAN，SzulkinR，UndénAL，et al.Inflammationandpositiveaffectareassociatedwithsubjectivehealthinwomenofthegeneralpopulation〔J〕.JHealthPsychol，2013;18(3):311-20.

10LamYY，HaCW，CampbellCR，et al.Increasedgutpermeabilityandmicrobiotachangeassociatewithmesentericfatinflammationandmetabolicdysfunctionindiet-inducedobesemice〔J〕.PLoSOne,2012；7(3)：e34233.

11王丹，周晓佳，刘冰阳，等.2型糖尿病伴牙周炎患者糖化血红蛋白与肿瘤坏死因子-2水平的相关性分析〔J〕.中国医科大学学报，2010；39(12)：1024-7.

12LechleitnerM，HeroldM，Dzien-BischingerC，et al.Tumornecrusisfactor-alphaplasmalevelsinelderlypatientswithtype2diabetesmellitasobservationsover2years〔J〕.DiabetMed，2002；19(2)：949-53.

13DuvnjakL，DuvnjakM.Themetabolicsyndrome-anongoingstory〔J〕.JPhysiolPharmacol，2009；7：19-24.

14王战建，周亚茹，王隽，等.2型糖尿病血清肿瘤坏死因子α水平与胰岛素抵抗的关系〔J〕.临床内科杂志，2005；22(8)：558-9.

15JiZZ，DaiZ，XuYC.Anewtumornecrosisfactor(TNF)-αregulator，lipopolysaccharides-inducedTNF-αfactor，isassociatedwithobesityandinsulinresistance〔J〕.ChinMedJ(Engl),2011；124(2)：177-82.

16YoonJH，SongP，JangJH，et al.Proteomicanalysisoftumornecrosisfactor-alpha(TNF-α)-inducedL6myotubesecretomerevealsnovelTNF-α-dependentmyokinesindiabeticskeletalmuscle〔J〕.JProteomeRes,2011；10(12)：5315-25.

17LevingerI，GoodmanC，PeakeJ，et al.Inflammation，hepaticenzymesandresistancetraininginindividualswithmetabolicriskfactors〔J〕.DiabetMed，2009；26(3)：220-7.

18SchuurM，HennemanP，vanSwietenJC，et al.Insulin-resistanceandmetabolicsyndromearerelatedtoexecutivefunctioninwomeninalargefamily-basedstudy〔J〕.EurJEpidemiol，2010；25(8)：561-8.

19MaedaN，TakahashiM，FunahashiT，et al.PPARgammaligandsincreasedexpressionandplasmaconcentionsofadiponectin，anadipose-derivedprotein〔J〕.Diabetes，2001；50(9)：2094-9.

20SmithLM，Yao-BorengasserA，StarksT，et al.InsulinresistanceinAfrican-AmericanandCaucasianwomen：differencesinlipotoxicity，adipokines，andgeneexpressioninadiposetissueandmuscle〔J〕.JClinEndocrinolMetab，2010；95(9)：4441-8.

21GastaldelliA，HarrisonS，Belfort-AguiarR，et al.PioglitazoneinthetreatmentofNASH：theroleofadiponectin〔J〕.AlimentPharmacolTher，2010；32(6)：769-75.

22郭拥军，文江平，鲁辛辛.血清铁蛋白、γ-谷氨酰转肽酶与胰岛素抵抗及2型糖尿病关系〔J〕.中国误诊学杂志，2009；9(30)：7309-10.

23LeeDH,HaMH,KimJH,et al.Gamma-glutamgltranaferaseanddiabetes4yearsfollow-upstudy〔J〕.Diabetologial,2003;46(3):359-64.

24LeeDH，HaMH，KimJH，et al.Gamma-glutamyltransferaseanddiabetes4yearfollow-upstudy〔J〕.Diabetologial，2003；46(3)：359-64.

25ShinJY，ChangSJ，ShinYG，et al.Elevatedserumgamma-glutamyltransferaselevelsareindependentlyassociatedwithinsulinresistanceinnon-diabeticsubjects〔J〕.DiabetesResClinPract，2009；84(2)：152-57.

26KirilmazB，AsgunF，AliogluE，et al.Highinflammatoryactivityrelatedtothenumberofmetabolicsyndromecomponents〔J〕.JClinHypertens(Greenwich)，2010；12(2)：136-44.

27KirilmazB，AsgunF，AliogluE，et al.Highinflammatoryactivityrelatedtothenumberofmetabolicsyndromecomponents〔J〕.JClinHypertens(Greenwich)，2010；12(2)：136-44.

〔2014-03-27修回〕

(编辑杜娟)