microRNA在中医药防治中风中的研究进展*

索庆芳，王 筠，赵海苹，梁 媛

(1．北京王府中西医结合医院，北京 100049;2．中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700; 3．首都医科大学宣武医院，北京 100053)

microRNA在中医药防治中风中的研究进展*

索庆芳1，王 筠2△，赵海苹3，梁 媛2

(1．北京王府中西医结合医院，北京 100049;2．中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700; 3．首都医科大学宣武医院，北京 100053)

中风的发病率正在逐年上升，具有高致残率、高病死率、高复发率的特征。小RNA(microRNA，miRNA)是一类长度为19～22个核苷酸的非编码小分子RNA，参与了神经系统的生理功能及病理改变，它们与其靶基因共同参与内皮机能障碍、神经与血管的异常调节、炎症、细胞凋亡和细胞外基质重塑等导致中风的重要环节。目前随着对miRNA研究的深入，发现miRNA与中医药防治中风的关系密切。故从microRNA与中风中医病因、中医病机、中医药治疗的关系3个方面系统阐述了miRNA在中医药防治中风研究领域中的应用。

microRNA;防治;中风;研究进展

脑卒中是一类严重危害人类健康和生命安全的难治性疾病，具有高致残率、高病死率、高复发率的特征，发病率逐年上升［1］。脑卒中属于中医“中风”范畴，中医药在防治中风方面有其自己独特的、传统的理论与方法。微小RNA(microRNA，miRNA)是真核生物中一类长度为19～22个核苷酸的参与基因转录后水平调控的非编码小分子 RNA［2］。microRNA与神经系统的生理功能及病理改变密切相关，已经成为中风病诊断、预防和治疗的重要工具［3］。对microRNA的深入研究有可能突破中风的中医药现代研究瓶颈，为中医药防治中风提供新的思路和方法。

1 miRNA与中风的中医病因

自唐宋以前的倡导“外风”立论，到金元时代突出以“内风”立论，到明清至近代对中风病因学的认识渐趋全面，中风的中医学病因在各种认知中逐渐完善。笔者现从“正虚”和“邪聚”两个角度阐释miRNA与中风中医学病因的关系。

《灵枢·九宫八风》曰:“其有三虚而偏于邪风，则为击仆偏枯矣”等。张仲景认为，中风根由是因气血不足、脉络空虚、风邪乘虚入中，致经脉闭阻、瘀塞不通，以致气血不能畅行、筋脉失却濡养之故。《医林改错》说:“中风半身不遂，偏身麻木”是由“气虚血瘀”而成。以上病因都以“正虚”特别是“气血不足”为主要因素，这与现代医学对中风发病原因的认识是一致的。miRNA与脑血管缺血的关系非常密切。在临床水平，Sepramaniam等用TaqMan低密度表达芯片技术对68例急性期缺血性中风患者进行了microRNA组学检测，并与健康人进行对比，发现了一组包括hsa-let-7e、hsa-miR-1261、hsa-miR-182等在内的32个特异性变化的 miRNA［4］，并将这组miRNA作为临床急性期中风的生物学标识。在动物水平，Jeyaseelan发现大脑中动脉栓塞的模型在大鼠再灌注损伤后let-7、miR-7、miR-424等表达下调，而miR-210、miR-215、miR-451等表达上调［5］。在细胞水平，Yin等［6］发现氧糖剥夺的神经元miR-497表达发生变化，并进一步发现miR-497表达下降抑制神经元死亡，而miR-497表达上升使神经元丢失增多，这一过程与抑制Bcl-2和Bcl-w的表达相关。

“邪聚”包括痰湿、热毒等实邪的壅滞。如《素问·通评虚实论》曾明确指出:“仆击、偏枯……甘肥贵人则膏梁之疾也。”《医鉴》:“肥人多中风者，以其气盛于外，而歉于内也，肺为气出入之道。人肥则气急，急则肺邪盛……故痰涎壅盛。”miRNA与脂质代谢的关系非常密切。Zheng等［7］证实，miRNA-10b参与脂肪形成过程。刘擎等［8］进一步阐释了循环miRNA通过调控PPARγ促进定向分化神经干细胞。越来越多的实验证据表明，miR-155是缺血中风发生后诱导炎症反应的主要分子之一。miR-155 是TLR通路的正向调控分子，在LPS或IL-1诱导的单核/巨噬细胞中表达增加，该过程主要通过对NF-κB通路的调控来实现。增加的miR-155反过来可激活IKK(IκB的激酶)和NF-κB及下游炎症因子的表达［9］，通过这种途径，miR-155与炎症因子就形成了反馈环路，从而引发更严重的炎症反应，而沉默miR-155则能减轻小鼠巨噬细胞炎症因子的分泌［10］。

2 miRNA与中风的中医病机

“脑脉闭阻，脑髓失养”和“浊毒内蕴，损伤脑络”是中医学认识中风的两个重要病机阐述［11］，而这两大病机也始终贯穿miRNA的异常变化。脑为髓之海，由先天之精所化生，后天肾精及水谷精微所转化，而脑髓生理功能的正常发挥有赖于气血津液的充养。“血气者，人之神”(《素问·八正神明论》)，都说明气血是脑神功能的物质基础。脉管是一个相对封闭的管道系统，气血循行其中，由于脉管具有“壅遏营气，令无所避”的功能，所以一旦脑脉闭阻、气血不能上呈以充养脑髓，则其功能迅疾受损，发为中风。Xin等［12］发现，来自中风小鼠骨髓间充质干细胞中的miR-133b可通过exosome(胞外体)的介导，促进神经元的轴突生长。“浊毒内蕴，损伤脑络”的病机变化认为，内生毒邪是病理条件下机体功能失调，代谢产物不能得到清除，蕴积体内而化生的能对机体造成严重危害的病理物质。中风病脑缺血激活小胶质细胞，活化后的小胶质细胞产生大量的炎症因子、趋化因子等，超过了机体自身对这些物质的清除能力，成为有害的毒性物质，形成“毒邪”的主要来源。“毒邪”难以疏解，通过各种作用途径造成神经元的严重损害，使得神经元失去功能，戕害“脑神”，使神机失用。有研究表明，miR-424［13］及miR-181c［14］可通过抑制缺血损伤的小胶质细胞增殖及其炎症因子的分泌，从而对神经元起到保护作用。

3 miRNA与中风的中医药治疗

基于miRNA研究技术的完善和成熟，中医药治疗中风的miRNA机制引起越来越多学者的关注，开始从miRNA的角度对中医药治疗中风的机制进行探索。郑仕平［15］研究发现，通督调神针灸预处理可能通过调控miR-290、miR-494及miR-664的表达降低AQP4、MMP9相对表达量，诱导脑缺血耐受，减轻脑水肿。毛蕊异黄酮是中药黄芪中提取的一个典型的植物雌激素。Yong等［16］的研究结果显示，毛蕊异黄酮显著减少脑梗死体积和脑水肿，改善神经功能缺损，其机制可能与毛蕊异黄酮调控雌激素受体α与miR-375之间的正反馈有关。

4 结论与展望

miRNA已被公认为是基因表达调控的核心因子之一，为中风的诊治提供了新的方向，也为解析中医药治疗中风的科学内涵提供了新的思路。应加强miRNA与中风中医证候学方面的研究，将miRNA引入中风中医证候，运用miRNA芯片和生物信息学技术，建立与证候相关的miRNA调控网络，有可能进一步从转录后水平阐明中风的中医证候实质。运用生物信息学软件可以预测出miRNA的靶基因，根据miRNA对靶基因调控作用和靶基因之间的相互作用，可能构建出与中风的中医证候相关的miRNA调控网络;从miRNA解析中医药治疗中风的机制方面比较于肿瘤研究领域还处在初始阶段。应当始终贯穿中医学的整体观念，恰如现代医学认为脑微血管内皮细胞-神经元-胶质细胞构成的神经血管单元是一个整体一样，应注重中医药通过调节miRNA从而对神经组织不同细胞类型之间关系的调节作用，善于利用细胞之间的通讯，阐明中医药对miRNA的调节机制。

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R255．2

A

1006-3250(2015)10-1330-02

2015-03-10

国家自然科学基金资助项目(81473449，81102679，81201028)

索庆芳(1979-)，女，黑龙江人，主治医师，医学硕士，从事中医药治疗脑病的临床与研究。

王 筠，副研究员，从事中医药防治心脑血管疾病的基础研究，Tel:010-64089029，E-mail:maggie．wj@126．com。