伊伐布雷定在心血管疾病中的临床研究进展

时珊珊综述, 吴晓羽审校

伊伐布雷定在心血管疾病中的临床研究进展

时珊珊综述, 吴晓羽审校

伊伐布雷定为第一个特异性心脏起搏电流抑制剂，具有特异性降低心率的作用，其相关的动物实验及临床研究也在日益增多。大量临床研究表明，伊伐布雷定对冠心病、心力衰竭、心律失常、心肌梗死等有明确治疗效果。现对伊伐布雷定的药理机制及在心血管系统疾病中的临床应用进行综述。

伊伐布雷定；冠心病；心力衰竭；心律失常；心肌梗死

心率异常为心血管系统疾病独立的危险因素，静息心率的加快与冠心病、心力衰竭（心衰）、心肌梗死等心血管事件死亡率呈正相关，故控制静息心率已成为心血管疾病临床治疗的主要靶向方法。目前临床上常用的减慢心率的药物是β

受体阻滞剂，因它是对伴有房室传导阻滞、失代偿性心衰等患者的禁忌证，以及其内在的负性肌力作用，使其在临床的应用受到很大限制。相对于β受体阻滞剂而言，伊伐布雷定为第一个起搏电流抑制剂，具有特异性降低心率的作用，它于2005-11由法国Servier公司研发经欧洲药审局批准在欧洲上市，成为了减慢心率药物中的新力量。

1 伊伐布雷定作用机制及生物学特性

1.1 作用机制

在正常生理条件下，心脏中窦房结、房室结、希氏束和浦肯野纤维均能产生自主节律性，其中窦房结自主节律性最快, 对整个心脏的节律起着决定性作用。静息电位时心肌细胞处于超极化状态，窦房结细胞能够产生缓慢的舒张期去极化，使膜电位趋向于阈电位以产生下一个动作电位。窦房结舒张期去极化是由4种离子流协同完成，它们分别为超极化激活的阳离子电流If（funny current）、延迟整流性钾电流Ik、内向钙电流ICa （可分为L型ICa-L和T型ICa-T）。目前认为，编码If电流的是超极化激活的环核苷门控通道（HCN）基因家族。HCN是电压依赖性门控通道，但它具有独特的电生理特性，其激活依赖于细胞膜的超极化，超极化激活的阳离子电流命名为If或Ih（hyperpolarization current）[1]。If电流主要流通Na+、K+混合电流，近期研究发现还有少量Ca2+流的成分[2]。

研究发现HCN有4种基因亚型，HCN1、HCN2和HCN4存在于心脏组织中，而HCN3主要存在于神经纤维中。HCN4是迄今为止在哺乳动物心脏窦房结、房室结、希氏束、浦肯野传导系统中最高表达的亚型，而在人的窦房结细胞中HCN4 存在着高表达[3]。

伊伐布雷定是目前唯一用于临床的HCN选择性抑制剂，其在HCN开放状态下从细胞内侧进入，与通道内的位点结合从而抑制If电流，作用效果与HCN开放的次数相关。伊伐布雷定呈剂量依赖性地抑制If电流，能减低窦房结细胞舒张期去极化曲线的斜率，从而降低动物和人的静息心率及运动心率[4]。

1.2 生物学特性

伊伐布雷定的作用机制决定其在减慢心率的同时不影响心肌收缩力和左心室收缩功能；具有对支气管平滑肌、血脂、血糖、血压无干扰的特点；在治疗剂量下它具有：不影响心率校正后的QT间期，以及PR间期和QRS间期，无尖端扭转性室性心动过速的风险，也不干扰心房、心室、房室结、及希氏束-浦肯野系统的不应期和传导功能[5]；停药后无反跳现象[6]。禁食情况下：伊伐布雷定口服后被迅速吸收，1h后达血药浓度峰值，在肠道和肝脏中有首过效应，食物会延缓药物吸收，使血浆暴露量增加20%～30%，餐中服药可减少药物暴露量的内在个体差异。该药大部分在肝脏中经细胞色素P450酶系统的CYP3A4氧化代谢，主要活性代谢物为N-去甲基衍生物，药物消除半衰期为13 h，总清除率约400 ml/min，肾清除率约70 ml/min，代谢物经粪便和尿排出，约有4%原药直接由尿液排出[7]。

2 伊伐布雷定在心血管疾病中临床应用

2.1 伊伐布雷定与冠心病

在工业化国家中，冠心病是目前中年人和老年人死亡的最常见原因，动脉粥样硬化为冠心病主因，也是心血管疾病发展的主要因素之一，而心率加快是冠心病死亡风险增加的一项独立、重要的危险因素。有研究表明[8]，在动物模型和临床研究中可见心率的加快与动脉粥样硬化的进展密切相关，也是动脉硬化斑块破裂的一大高危险因素，同样导致了血管内皮功能的障碍，而伊伐布雷定能够减慢心率，具有保护血管内皮功能、抵抗氧化应激、减缓动脉硬化进展和稳定斑块的作用。Skalidis等[9]研究了伊伐布雷定对冠状动脉（冠脉）疾病患者的冠脉血流量和血流储备的影响（冠脉血流储备包括静息时和充血时血流量），其结果显示伊伐布雷定可以减少静息时血流量，改善充血血流量，从而增加冠脉血流储备，并通过其特异性降低心率作用，提高血管的微血管功能。

2.1.1 伊伐布雷定与稳定性心绞痛

心绞痛的发生归因于心肌缺血导致了心肌供氧和耗氧之间的不平衡。心率的加快可以使心肌耗氧量增加，心肌灌注时间减少，心脏舒张时间缩短，因此加重心肌缺血诱发心绞痛，而降低心率就可降低氧耗，改善心肌缺血。目前治疗心绞痛的传统药物主要有硝酸酯类及亚硝酸酯类、β受体阻滞剂以及钙离子阻滞剂，伊伐布雷定也是一种新型抗心绞痛药物, 用于治疗对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定性心绞痛患者。Tardif等[10]进行了伊伐布雷定和阿替洛尔在抗心绞痛和抗心肌缺血上的疗效对比研究，结果显示二者作用相当；ASSOCIATE随机试验[11]证实了在稳定性心绞痛治疗上伊伐布雷定的安全性和疗效均高于阿替洛尔，长期治疗可改善运动耐量。Köster 等[12]在REDUCTION研究中的结果表明伊伐布雷定对有症状的冠脉疾病患者的治疗有较高的疗效和耐受性。Canet等[13]概述了伊伐布雷定对患有心血管疾病的临床治疗的重要性。结果表明伊伐布雷定可有效控制静息心率和运动心率，降低基线心率15次/min，并且改善心绞痛的症状和慢性稳定性心绞痛患者的运动能力，同时保持了其他心血管功能和电生理参数。综上所述，在心绞痛的治疗中伊伐布雷定是β受体阻滞剂禁忌证患者的最佳选择。

2.1.2 伊伐布雷定与急性心肌梗死（AMI）

AMI是指因持久而严重的心肌缺血所致的部分心肌急性坏死，由于心率的加快可以加重心肌缺血，从而加重心肌梗死。Heusch等[14]进行了猪冠脉前降支90 min低灌注和120 min再灌注实验；阐述了伊伐布雷定在AMI患者中的保护作用，除可减慢心率，还可改善缺血心肌局部的血流，提高收缩功能，减少心肌缺血面积。伊伐布雷定应用能够减少患者再住院率，在心率＞70次/min的致命性和非致命性心肌梗死患者中减少36%，冠状血管再生人群减少约30%[15]。Mackiewicz等[16]在大鼠AMI模型实验中，评估了心肌梗死后45 min和24 h大鼠室性心律失常情况，发现应用伊伐布雷定可以通过阻止舒张期肌浆网Ca2+渗漏、左心室If电流上调和心脏复极的离散度增大的机制，达到抗心律失常作用，伊伐布雷定将是AMI一个极具吸引力的抗心律失常药物之一。也有文献报道[17]伊伐布雷定为一种选择性特异性If电流抑制剂，通过减少心肌氧的需求，保护缺血心肌，增加舒张期灌注时间，提高（心衰的）左心室功能，改善缺血心肌能量，减少梗死后心肌重构。VIVIFY研究[18]是一项随机、安慰剂对照、双盲的前瞻性临床试验，研究表明在急性ST段抬高型心肌梗死患者中经皮冠脉介入治疗后，静脉应用伊伐布雷定可安全地减慢心率，同时不影响血流动力学参数，具有良好的药

物耐受性。

2. 2 伊伐布雷定与心衰

心衰是一种常见的、高发病率和高死亡率的致残性疾病。许多研究已经证实心率与心衰发展紧密相关。BEAUTIFUL 研究[19]表明针对患有冠心病和左心室功能障碍的患者，与心率＜70次/min相比，心率≥70次/min的患者心血管病死亡的风险增加34%，心衰患者的入院率增加53%。

2.2.1 伊伐布雷定与心脏功能

SHIFT的子研究[20]显示，应用超声心动图验证了伊伐布雷定对于慢性心衰，左心室射血分数（LVEF）≤35%和静息心率≥70次/min的患者，能够显著减少收缩末期和舒张末期容积指数，相对增加LVEF，逆转心脏重构。有研究表明，伊伐布雷定降低心率的作用，可预防慢性心衰患者的左心室收缩功能障碍；因其长期降低心率的作用可改善舒张期左心室功能，减少缺氧，保留一氧化氮的生物利用度， 并且同时改善每搏输出量和心输出量[21]。实验研究发现[22]，伊伐布雷定常规治疗可减少伴有慢性心衰大鼠的心脏胶原蛋白的聚集，对LVEF减少型和LVEF保留型心衰患者起到保护左心室功能和结构的作用。Couvreur等[23]的研究证明了伊伐布雷定对心衰兔子的心肌细胞钙代谢的一个特有的作用。特别是，研究发现伊伐布雷定能够使FKBP12/12.6的表达双倍增加，FKBP 12/12.6是一种能够调节肌浆网Ryanodine2受体活性的蛋白，它可调节心肌细胞钙代谢，改善心脏功能。Ates等[24]研究首次证实了伊伐布雷定通过长期降低心率，可提高慢性心衰患者6 min步行试验的运动耐力，改善慢性心衰患者植入心室同步化起搏-电复律除颤器（CRT-D）后的生活质量。

2.2.2 伊伐布雷定与N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）

血清NT-proBNP是心室肌细胞分泌的脑钠肽前体降解产物，这是一个反映左心室收缩功能和心衰的发病率、死亡率及预后的指标，NT-proBNP与LVEF呈负相关，与左心室舒张末期内径（LVEDD）呈正相关[25]。NT-proBNP数值结果受几个因素影响：基线数值、心衰的严重程度和年龄等[26]。也有研究表明[27]，NT-proBNP值减少与心率变化显著相关，在临床上针对患有快心率，高值NT-proBNP和预后较差的患者，应用伊伐布雷定能够更多地降低心率和NT-proBNP值，在新近的研究中，伊伐布雷定能使NT-proBNP值下降的机制也是因其降低心率的结果。另有报道表明[28]，应用伊伐布雷定对患者进行3个月的治疗后，NT-proBNP值平均减少44.5%，使患者的临床症状得到显著改善。

3 伊伐布雷定与心律失常

3.1 伊伐布雷定与不适当窦性心动过速

不适当窦性心动过速（IST）是P波形态与正常窦性心律相同，以静息状态下心率增快或在极轻用力时心率不成比例的增快为特征的一种窦性心动过速。其机制表现为窦房结自律性增高，自主神经调节异常（主要为交感神经功能亢进，副交感神经功能减退）[29]。Rakovec等[30]在快速窦性心律失常（其中包括窦性心动过速、异常窦性心动过速、窦房结折返性心动过速）患者的研究中发现应用伊伐布雷定，能调节患者窦房结自律性，取得了持续的疗效。故对于控制快速型窦性心动过速，除了应用β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂，还可以使用伊伐布雷定治疗，而对β受阻滞剂和钙离子拮抗剂有使用禁忌的患者，伊伐布雷定无疑是最佳选择。

3.2 伊伐布雷定与心室颤动（室颤）

室颤为一种恶性的、致命性的心律失常。有报道显示[31]，伊伐布雷定能减少心肌损伤，这是预防缺血性室颤的一个主要条件，它主要通过增加局部心肌血流量和保护心肌细胞和线粒体超微结构，对缺血诱导的室颤起保护作用。此外，与普萘洛尔不同，伊伐布雷定通过保护心肌能量的形式延迟了缺血诱导的室颤开始时间，提高了室颤发生阈值。

3.3 伊伐布雷定与心房颤动（房颤）

房颤是目前临床上常见的心律失常，也是冠心病和心衰常见的并发症。Martin等[32]通过对随机对照的临床试验数据荟萃分析阐述了伊伐布雷定治疗房颤的风险性及获益的评估。伊伐布雷定并不能控制房颤的心室率，且对于患有冠心病和心衰合并房颤的患者，若房颤发作时很可能会有更高的心室率，因此抵消了伊伐布雷定对心绞痛或心衰的降低心率的作用。同时该试验也证实了，与对照组相比伊伐布雷定的治疗对房颤发生的相对风险增加了15%。

综上所述，伊伐布雷定将是临床上广泛应用于冠心病、心衰、心肌梗死、心律失常（如不适当窦性心动过速、室性心律失常）的一种新型降低心率、抗心绞痛和抗缺血、抗心律失常的药物。

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2015-03-06）

（编辑：曹洪红）

；黑龙江省自然基金资助项目（项目编号D201058 ）；哈尔滨市科技局（项目编号2012RFXXS056）

150001 黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学附属第一医院 心内科

时珊珊 硕士研究生 主要从事心律失常等研究 Email：496907909@qq.com 通讯作者：吴晓羽 Email: xiaoyu_wu2006@163.com

R541

A

1000-3614（2015）06-0613-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015. 06.028