一氧化碳的器官保护作用

王庆书吴 畏*

（1 四川省德阳市第二人民医院麻醉科，四川 德阳 618000；2 四川医科大学，四川 泸州 646000）

一氧化碳的器官保护作用

王庆书1吴 畏2*

（1 四川省德阳市第二人民医院麻醉科，四川 德阳 618000；2 四川医科大学，四川 泸州 646000）

长期以来，一氧化碳作为有毒气体而被大家所认识，但近年来不少研究发现：一氧化碳对全身多个脏器具有良好的保护作用。其作为一种细胞保护和维持内环境稳定的信号分子被大家所接受。一氧化碳主要通过两种方式获得，即：内源性和外源性途径，内源性途径主要通过激活构成型HO-2和诱导型HO-1催化血红素产生。外源性途径主要通过吸入一氧化碳或静脉注射一氧化碳释放分子（CO-RMs）。本文主要通过对国外的相关研究进行总结，以便更好的研究一氧化碳对器官的保护作用。

一氧化碳；损伤；器官保护

1　一氧化碳对器官的保护作用

1.1抗炎作用：研究证实，各种器官的损伤都同时伴有不同程度的炎性反应，通过对各种炎性动物模型的研究，证实了CO和CO-RMs的抗炎特性，为各种炎性疾病提供了一种可能的治疗方法。也为器官保护提供了一个新的研究方向。在脑型疟的小鼠模型中，寄生虫感染3 d后使用CO完全抑制了脑水肿，所有动物都存活，而空气治疗组却无一只动物存活[1]。Katada等[2]研究发现，败血症小鼠系统使用CO-RM后，将减弱中性粒细胞的聚集、细胞黏附分子的表达以及NF-KB的激活。在啮齿类动物，使用盲肠结扎和穿刺的方法，制成多微生物败血症模型，使用CO-RM2和CO-RM3之后，导致多形核白细胞的迁移减少，小鼠存活率增加[3]。Ferrandiz等[4]研究显示：在胶原诱导的关节炎模型中，通过腹膜内使用CO-RM3后，明显抑制了疾病的临床症状和组织病理学表现，同时也减少关节炎症和软骨的破坏。其作用主要与关节组织中的炎性细胞因子（前列腺素2，白细胞介素和肿瘤坏死因子-а）的减少密切相关。术后肠梗阻是腹部手术后的常见并发症，分别对术后肠梗阻的小鼠使用CO-RM3，CORMA1和CO气体，肠的收缩性和蠕动功能都得到恢复[5]。CO-RM对铜绿假单胞菌具有杀菌活性，可以提高有免疫活性小鼠的存活率，对免疫抑制的小鼠也有相同的作用[6]。

1.2心血管系统的保护：心血管系统是CO发挥细胞保护作用最适合的一个系统，CO从血红素分解出来后直接作用于血管内皮组织和平滑肌。

1.2.1心肌缺血再灌注损伤的保护作用：Fujimoto等[7]报道，吸入1000 ppm CO持续24 h，可以激活心脏的MAPK途径，减少心肌缺血再灌注损伤。如果阻断p38MAPK的活性，CO对组织的保护作用受到抑制。该研究指出，CO也可以通过Akt–eNOS途径（包括NO，可溶性鸟甘酸环化酶，cGMP的产生）减轻心肌再灌注损伤。在灌注之前静脉注射CO-RM3，可以减少小鼠心肌梗死灶的大小，室颤和心动过速[8]，其机制可能涉及钾通道。

1.2.2血管疾病的保护作用：在HO-1缺陷的小鼠实施主动脉移植后4 d内，病死率达100%。用CO-RM治疗后，小鼠的存活率可以提高至60%，生存时间＞56 d[9]。组织学分析显示：CO-RM治疗可以明显减少移植体中血小板的聚集，证实了CO-RM3和CO气体的抗血小板聚集的特性[10]。

1.2.3血管增生性疾病的保护作用：血管增生性疾病是一个研究较充分且与临床相关的领域。CO通过抑制血管平滑肌细胞的增生从而阻止内膜增生，这个作用在猫，鼠，猪和灵长类动物中都得以证实[11]。CO可促进骨髓起源祖细胞的动员和聚集到裸露的血管，提高血管再内皮化[12]。CO对内皮细胞的作用需要依赖NOS和NO。

1.2.4肺动脉高压的保护作用：在啮齿类动物的肺动脉高压模型中，吸入CO之后，通过内皮起源的NO诱导增生的血管平滑肌细胞的凋亡[13]，增厚的肺动脉将恢复正常，右心室大小和右心室压力恢复正常。

1.3大脑的保护

1.3.1大脑缺血再灌注损伤的保护作用：低浓度的CO可提高线粒体的氧化磷酸化水平，减少氧化应激引起的星形胶质细胞的凋亡[14]。同时，CO可增加COX（细胞色素C氧化酶）的特殊活性，刺激线粒体的生物合成。

1.3.2对脑缺血的神经保护作用：低剂量的CO（250 ppm持续用18 h）对暂时性脑缺血具有神经保护作用[15]。Wang等[16]研究也证实，将小鼠暴露于250 ppm CO后，可明显减少梗死面积。缺血后立即或1 h后给予250 ppm CO，持续18 h，对脑损伤具有重要的保护作用，延迟至3 h后使用，其作用就明显减弱。

1.3.3对出血性脑卒中的大脑保护作用：出血性脑卒中（HS）是大脑出血（ICH）后的一个严重并发症，它的发展涉及许多代偿机制，这些机制可能会造成大脑的二次损伤，损伤的主要机制是激活了大量细胞因子，活性氧自由基，和炎性介质[17]。CORM-3按照使用时间影响HS的预后：①在ICH前5 min使用，可以保护和减轻炎性反应，②在损伤后3 h使用，将会加剧损伤和增强炎性反应，③在损伤后3 d使用，发挥一些可以检测到的有益作用。使用4 mg/kg或8 mg/kg CORM-3，所得结果是一样的。CORM-3和其他CORMs可以促进血管扩张[18]，在ICH后3 h使用血管扩张剂，可能会加重颅内血液的外渗，造成更大的血肿。因此，CORM-3在HS小鼠模型中发挥神经保护或损伤作用完全取决于使用的时间。

1.4对肺的保护：CO作为一种吸入治疗手段与急性肺损伤的治疗密切相关。Lee等[19]研究证实，CO通过一种活性氧自由基依赖机制，诱导上皮细胞的自体吞噬和稳定内环境的作用，从而对肺产生保护作用。低浓度的CO对细胞和组织的保护作用在肺或血管损伤的模型中得以证实，其中包括急性肺损伤和缺血再灌注损伤[11]。其保护作用主要依赖于它的抗炎，抗凋亡，抗增生等特性。许多信号途径也参与了CO依赖的细胞保护作用。如MAPK，NF-κB途径，可溶性鸟甘酸环化酶，p21 Waf1/Cip[11，20]。

1.5器官移植与保护：器官移植的保护作用是又一个研究领域，国外研究机构做了很多关于CO作用的研究，包括可移植器官的系统评估，以及在处理供体、器官和受体等方面的作用。

1.5.1提高移植术后器官的功能：在心脏同种异体移植排斥反应的啮齿类动物模型中，每天吸入CO一次或使用CO-RMs一次，连续使用8 d后，将提高心脏移植的存活率。Bagul等证实，在猪的肾移植模型中，吸入CO可以使缺乏免疫力的肾功能很快恢复到正常状态，其机制主要是通过降低缺血再灌注损伤和提高组织的修复能力。

1.5.2提高移植器官的保存效果：CO和CO-RMs可以用作保护剂的辅助剂，与未处理组比较，离体灌注的小鼠肾显示高灌流率和高肾小球滤过率，提高钠和葡萄糖重吸收率以及增加呼吸指数。（其灌注的方式是用CO-RM3或CO-RMA1冲洗之后在4 ℃的环境下冷藏24 h）。用CO-RM3灌洗的方式冷藏小鼠心脏和肝之后，可以提高器官的功能。使用CO饱和的保存液之后，将减轻肠移植后的缺血再灌注损伤，减少血管阻力，增加移植物的血流量。Neto等研究显示，在肾移植术后的肾缺血再灌注损伤中，移植物用CO保存，将明显减少氧化调节引起的损伤，下调炎性细胞因子和提高受体的存活率。Nakao等进一步研究证实，用CO平衡法或使用CO-RM3保存肾移植物后，阻止了管型上皮细胞的凋亡，保持了细胞色素p450蛋白水平和细胞内血红素正常水平，减少脂质超氧化，从而降低氧化损伤，提高受体存活率。

2　展 望

将一氧化碳作为一种全新的临床治疗性细胞及组织保护剂有着独特优势，并已经在诸多动物模型实验中有所体现，但目前关于一氧化碳应用于人体及临床治疗的研究较少，其在体内作用机制尚未十分明确，仍需进行大量将一氧化碳应用于临床治疗及人体的实验研究，以进一步明确其作用机制，更好地掌握针对不同类型器官损伤的用药量、给药时间及持续时间，发挥其最好的治疗作用。另外，寻求一种更加安全便捷的给药方式也是有待解决的问题之一。

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1671-8194（2015）25-0045-02