中医药联合化疗对大肠癌根治术后减毒作用的研究

王亚丛李 琦

1.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203；2.上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科，上海 201203

中医药联合化疗对大肠癌根治术后减毒作用的研究

王亚丛1李 琦2▲

1.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203；2.上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科，上海 201203

大肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，化疗是大肠癌的西医治疗方法，然而，患者在得到治疗的同时也相应带来了一系列的治疗相关症状，而这些不良反应使患者承受着巨大的痛苦以至于无法完成化疗。因此，如何帮助患者减轻痛苦，按期完成治疗已成为社会亟待解决的问题。近年来研究发现中医药配合化疗具有减毒增效作用，本文收集近年来的相关文献资料，对中医药在大肠癌根治术后化疗的作用现状进行分析，探讨其所存在的问题和未来的研究发展成趋势。

中医药；大肠癌；化疗；综述

大肠癌包括结肠癌与直肠癌，是最常见的消化道肿瘤之一，其流行病学的特点在于明显的地域分布、发病率和死亡率一直在飙升、女性比例增加、发病年龄趋老年化、结肠癌比例增加且有“右移”倾向、遗传因素和饮食因素在发病中尤为突出[1]。我国大肠癌发病率约为20.6/10万，居恶性肿瘤第2位[2]。根据WHO的资料，我国结直肠癌死亡率年均增加4.71%[3]。而且根据我国统计资料评估，我国2005年结直肠癌发病数和死亡数分别达17.2万和9.9万，已超过美国。男女发病率分别为15.0/10万和9.7/10万，死亡率分别为8.6/10万和5.4/10万[4]。由此可见，大肠癌已经成为一个不可忽视的社会卫生问题。

手术切除是大肠癌主要的治疗手段，也是唯一根治的手段，手术的切除率可达60%～70%[5]。但调查发现，术后约30%的患者会发生复发转移，术后复发转移是治疗失败的主要原因[6]。单靠手术治疗无法达到最佳效果，但是，配合术后辅助化疗可以显著提高患者的生存率。相比20世纪70年代，结直肠癌根治术后患者5年生存率已明显提高[7]。因此，以化学疗法和中医药治疗为主的术后辅助治疗已成为大肠癌的综合治疗方法。

1 化学疗法

1.1 化学疗法的发展及应用

大肠癌应用化疗这一方法始于20世纪50年代，早期主要是以5-氟脲嘧啶（5-Fu）为主的单药，70年代中期开始了联合化疗，大肠癌化疗的显著进步是在90年代以后[8]。基于5-氟脲嘧啶（5-Fu）/亚叶酸钙（CF）对晚期大肠癌有效之上，80年代末90年代初NSABP进行的一系列随机对照临床试验比较了5-Fu/CF与MOF、5-Fu/Lev、5-Fu/CF/α-IFN（干扰素）的疗效，结果5-Fu/CF组获得了更高的5年生存率，从而确立了5-Fu/CF作为Ⅱ、Ⅲ期大肠癌辅助治疗的标准化疗方案[9-11]。随着第三代铂类药物在化疗方案中的联合应用，化疗有效率跟先前相比有所提高。以奥沙利铂为主的FOLFOX4方案之所以能成为大肠癌的标准辅助治疗方案，首屈一指的就是著名的MOSAIC试验[12]。本实验在2246例庞大的患者群体中，实验组第一天用Oxaliplatin 85mg/m2静脉滴注2h，同时采用CF 200mg/m2，静脉滴注2h，继以5-Fu 400mg/m2持续静脉滴注22h，连续2d，每周期14d，共用12个周期；对照组未加用奥沙利铂，余方案同前。2005年的4年随访结果显示，中期随访48.6个月，对照组和试验组Ⅱ期试验组4年无病生存率为82.7%及84.3%，复发风险减少20%，Ⅲ期患者4年无病生存率分别为61.0%和69.7%，复发危险减少25.0%[13]。基于此结果，FOLFOX4方案成为大肠癌的标准辅助治疗方案。

1.2 化学疗法的毒副反应

然而，患者在得到治疗的同时也相应带来了一系列的治疗相关症状和反应，而这些不良反应使患者承受着巨大的痛苦以至于无法完成化疗。在以奥沙利铂为主的FOLFOX4治疗方案中，首先出现的不良反应就是消化道反应，包括恶心、呕吐、口干、腹痛腹泻等。而奥沙利铂最具特征的不良反应就是神经毒性反应，这种外周神经毒性反应高达90.0%，呈剂量限制型，长期的手脚麻木、疼痛、甚至功能障碍影响患者的生活质量及药物剂量的正常使用，加之首当其冲的消化道反应，真实的不良感受打击了患者治疗的信心，容易导致患者精神状态的低迷。除此之外，此药物引起的造血系统毒性会使白细胞、血小板、红细胞、血红蛋白等下降，以及骨髓抑制后相应引起的发热、乏力、抵抗力下降、易感染、出血等临床表现。杨玲等[14]对250例结直肠癌根治术后接受含奥沙利铂（LOHP）辅助化疗患者的耐受性进行评价。方法：250例结直肠癌患者均行根治术，术后3～8周内开始辅助化疗。包括三种化疗方案：LOHP联合持续灌注5-氟尿嘧啶（5-Fu）和甲酰四氢叶酸钙（LV）的两周方案（FOLFOX4）、LOHP联合快速输注5-Fu和LV的三周方案（LOHP/Fu/LV）、LOHP联合口服卡培他滨的三周方案（XELOX）。结果：三种方案LOHP的相对剂量强度分别为99.4%、93.3%、100.5%。中位完成治疗周期数分别为8、6、6周期。恶心（88.8%）、呕吐（45.6%）和外周神经毒性（71.2%）、中性粒细胞下降（38.0%）和血小板下降（55.6%）是最常见的不良反应。70.0%左右患者因为不能耐受化疗的不良反应而提前终止化疗。可见，化疗药物的毒副反应已经成为影响患者疾病治疗的重要因素。

2 中医中药治疗

2.1 关于大肠癌的病因病机

中医古籍文献并没有大肠癌这一病名，但据其症状表现，可归属于“脏毒”“肠覃”“锁肛痔”“积聚”等范畴。如《灵枢·水胀》中记载：肠覃者，寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得营，因有所系，癖而内著，恶气乃起，息肉乃生。其始也，大如鸡卵，稍以益大，至其成如杯子状，久者离岁，按之则坚，推之则移，月事以时下，此其候也。”《医宗必读》云：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”由此可见，大肠癌的发生与外邪侵犯及正气亏虚均有一定的关系。反观现代医家的认识，与古籍大体一致。郁仁存等[15]认为，由于素体不足加之后天失养或长期慢性肠道疾病，病情迁延，久治不愈，损伤脾胃，运化失司，加之火毒、瘀血、湿邪、气滞等邪气交互错杂，留而不化，日久变生肠癌。周岱翰认为饮食不节，嗜食生冷导致中阳阻遏从而寒滞胃肠，或者过食肥甘厚腻引发湿热留滞蕴蒸，两者均可致脾失健运，热伤肠腑，湿热蕴毒下迫大肠，毒聚壅滞，腑气不通而成大肠癌，其发生发展与脾胃密切相关，病机与“壅塞”相联，病位与大肠相伴[16]。

大多数中国居民存在这样一个意识：大病伤元气。手术及化疗药物的冲击致使正气亏虚，脾胃受损，《灵枢·决气》言：“中焦受气取汁，变化为赤，是为血，”脾为后天之本，脾胃虚弱，气血生化不足，加之癌症从发病到确诊是一个漫长的过程，久病及肾，肾主骨藏精生髓，精血可互相转化，肾虚则藏精生髓不足，亦可导致血虚，从而导致类似造血系统毒性的表现。气虚则血停，血停则瘀滞，气血不足又加重血液流通不畅，进而出现麻木、疼痛的神经毒性表现。总之，本病的发病部位在大肠，病变脏腑和脾胃密切相关，正气亏虚为本，瘀毒和痰湿为标，二者互为因果，互相起作用，是一种全身属虚，局部属实的疾病。

2.2 关于大肠癌化疗期的中医证候

证候是在四诊合参的基础上得出的疾病某个阶段的本质性特征的概括，带有医师个人知识及经验的主观认识，就大肠癌患者术后化疗期的证候呈现出百家争鸣的状态，分型情况杂乱，标准不一。

王萧萧等[17]为研究大肠癌中医证侯分类特征，明确化疗对中医证侯演变规律的影响，对780例大肠癌患者的中医证型进行归类。结果：化疗后大肠癌阴虚证及脾虚证病例明显增加（P＜0.05），血虚证及气虚证例数减少（P＞0.05），其他证型基本相仿；化疗2次发生证型变化例数最多，占53.2%；就其纵向比较来看，接受化疗的病例与未接受化疗的病例，发生中医证型变化的概率相比有统计学意义（P＜0.05）。结论：化疗后应着重对脾虚证和阴虚证加以干预，因此，中医药介入大肠癌治疗需要考虑化疗对证型的影响。

屠德敬[18]为观察化疗前后中医证侯的变化，对75例大肠癌化疗患者施以临床观察。结果：化疗后比化疗前增多的证型有脾虚湿阻证、肝肾阴虚证、气血亏虚证，其中脾虚湿阻证化疗前后比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：大肠癌化疗前后证侯会发生变化，主要是化疗药物损伤脾肾两脏，引起正气亏虚。

徐婵媛等[19]对559例进展期大肠癌化疗患者采用病例回顾性研究方法，探讨中医证候与进展期大肠癌化疗后不良反应的关系，初步得出进展期大肠癌患者重度不良反应的发生证候主要为脾肾阳虚型和气血两虚型的结论。由上述结果可知，化疗后的大肠癌证型以脾虚为主。

以上研究表明大肠癌化疗后主要还是以虚证为主，其中脾肾亏虚是根本。大肠癌的治疗手段以手术治疗为主，手术作为一种有创治疗，耗伤人体的气血，化疗药物本身就为外来药毒，其毒性无可置疑会对机体的五脏六腑功能产生损害，其毒可进一步阻滞气血、壅滞脉络，耗伤脾肾、攻伐正气，最终正虚血瘀。固有之癌毒与药毒、瘀血、湿热互结，损害机体，耗竭正气，危害生命。故大肠癌术后化疗期的患者表现比较明显的证候是脾虚湿滞，瘀毒不尽。

2.3 关于大肠癌化疗的中医减毒作用

中医的特色就是整体观念和辨证论治，基于大肠癌化疗期间脾虚湿滞、瘀毒不尽的病机特点，中医采用健脾降逆、渗湿止泻的方法调节机体，针对于消化系统、神经系统、造血系统及肝肾功能损害等方面的毒副反应，相应以补益脾胃、益气活血、化湿减毒等治疗方法。

2.3.1 减轻消化道毒性的中医药治疗 李国栋教授认为，由于现代医学在治疗肿瘤的同时也会进一步损伤脾胃之气，因此脾胃虚弱是贯穿肿瘤发生发展的一个重要原因[20]。所以，治疗应重视补益脾胃，充养脾胃之气，方可稳固后天之本，从而渐缓得效。曹波[21]用随机研究方法，将85例结肠癌术后患者分为治疗组（41例）和对照组（44例），两组均采用FOLFOX4方案化疗，疗程均为6个月，治疗组在此相同治疗方案上加用益气健脾汤，观察其化疗不良反应等。结果，治疗组消化道不良反应（包括恶心呕吐、纳差、腹泻、腹胀等）明显轻于治疗组，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。徐艳霞等[22]将121例晚期大肠癌患者随机分为两组，观察降逆灵联合化疗治疗晚期大肠癌的疗效及毒副作用。对照组60例，单纯采用FOLFOX4方案化疗，治疗组61例，除使用上述化疗方案，同时于化疗前1天开始服用降逆灵（党参、白术、茯苓等）。结果：对照组总有效率为40.0%，TTP 10.2个月，生活质量改善率为41.7%。治疗组总有效率为54.1%，TTP 16.5个月，生活质量改善率为77.0%。结论：降逆灵可明显减轻化疗药物所致恶心呕吐等消化道反应。可见，运用益气健脾和胃的方法可以明显降低大肠癌根治术后化疗患者的消化道不良反应。

2.3.2 减轻周围神经毒性的中医药治疗 化疗导致的周围神经毒性症状属于中医的“血痹”“痹症”“麻木”范畴。中医认为“麻为血虚，木为气虚，既麻又木为气血两虚”，益气活血法[23]对周围神经毒性有治疗作用。因此，本病的治疗应益气活血、温经通脉。

黄芪桂枝五物汤具有益气温经，和血通痹的功效。黄芪甘温补气，补在表之卫气；桂枝散风寒而温经通痹；芍药养血和营而通血痹；生姜、大枣益气养血、疏风散邪。胡广银[24]将42例肠道肿瘤术后患者随机分为对照组19例和治疗组23例，两组患者均采用FOLFOX4方案化疗，治疗组在使用奥沙利铂当天同时服用黄芪桂枝五物汤加减：黄芪40g、桂枝10g、白芍10g、鸡血藤15g、川芎5g、牛膝10g、桑枝10g、红花6g，每日1剂，早晚分服，连用5d，每周期服药10d。以上方案每两次重复1次，两次为1个周期，化疗4个周期后评价两组的神经毒性反应。感觉神经毒性分级标准按奥沙利铂Levi专用感觉神经毒性分级标准[25]评定。结果：对照组发生感觉神经毒性1级6例，2级2例，3级2例，总发生率53%，治疗组发生感觉神经毒性1级3例，2级1例，总发生率为17%。两组在感觉神经毒性发生率方面有统计学差异（P＜0.05）。

卡培他滨最常见的剂量限制性毒性就是手足综合征。赵江宁等[26]认为，本病病位外因皮毛，内咎脾肾；病机则以脾肾阳虚为本，瘀毒凝滞为标。由黄芪、党参、鸡血藤各20g，徐长卿、炒白术、桃仁、熟地黄、山药各15g，茯苓、红花、当归、附子、鹿角霜、桂枝、山茱萸、牡丹皮、泽泻各10g，甘草5g等组成的内服方是由黄芪桂枝五物汤、金匮肾气丸、四君子汤加减组成。即可活血化瘀，又可清热解毒，显著改善82例手足综合征患者的生活质量，提高患者对卡培他滨耐受性和化疗完成率。

2.3.3 减轻骨髓系统毒性的中医药治疗 早期的骨髓抑制主要表现为白细胞尤其是粒细胞减少，严重时红细胞、血小板、血红蛋白均可下降，患者还伴随抵抗力下降、易感染、疲乏无力、发热等表现。西医可采用输血、促红细胞生成素等方法提升外周血象，但是存在合并感染、免疫抑制、价格昂贵、疗程长、促进肿瘤生长等诸多的缺陷。古代文献将骨髓抑制多归属于中医学的“血虚”“虚劳”等范畴。骨髓抑制的病机有论五脏皆有所虚，论气血俱虚者，有重肺、脾、肾者，也有仅重脾胃，然不离“精气夺则虚”，“虚”为其本是公认的。治疗上补虚为其根本。但化疗药物作为外侵毒邪，在其“以毒攻毒”治疗恶性肿瘤的同时，无疑进一步加重了瘀毒互结的病理过程，仅用常药难以取效，非攻不可。因此，补虚与攻毒并举，根据患者实际情况权衡用药。

刘丽等[27]将60例结肠癌根治术后患者随机分为A、B两组。两组均采用FOLFOX-6方案化疗。B组单纯化疗，A组在此基础上辅以中医药辩证施治三部曲联合治疗。第一部曲（化疗第1周）。治法：和胃降逆，健脾止吐，方药：六君连苏汤；第二部曲（化疗第2周）。治法：健脾益肾，方药：芪君补菟汤；第三部曲（化疗第3周）。出现感冒、发热时应用，马上停用补药以防引邪入里，及时换用银翘桑菊汤。观察其骨髓抑制情况。结果：骨髓抑制A组发生率38.5%，B组发生率55.0%，A组明显少于B组；B组中性粒细胞减少发生率为80.0%，A组为45.2%，B组中性粒细胞减少发生率明显多于A组。结论：在大肠癌根治术后患者中，中医药辩证施治联合FOLFOX-6在提高化疗完成率，增加化疗疗效，减轻化疗毒副反应方面作用显著。

秦伟夫等[28]将49例大肠癌术后患者分为对照组25例，治疗组24例，两组均用FOLFOX4方案化疗，治疗组加用益气复元汤（鸡肉200g，黄芪30g，薏苡仁30g，香菇30g，山药20g，枸杞20g，龙眼肉15g，陈皮15g，升麻15g，生姜5g，大枣5枚），以观察益气复元汤对大肠癌患者术后化疗减毒增效的临床作用。结果：治疗组在不良反应方面（红细胞、白细胞、血小板减少，ALT、AST、Cr、BUN升高）明显优于对照组，结论：益气复元汤可改善大肠癌术后化疗患者的骨髓抑制，有积极的减毒增效作用。

3 结论

以中医药参与的综合治疗已经成为大肠癌根治术后的普遍治疗方法，而化疗的毒副反应成为这条道路上公认的难题，如何解决这一问题从而帮助患者完成化疗，祖国医学无可厚非的优势令其再度受人瞩目。但目前中医药干预化疗不良反应仍存在一些问题：（1）就研究方法来说，缺少大样本、多中心、随机对照的临床研究，中药所取得的疗效大多是在小样本的基础上获得的；随机方法和确切P值都未说明，统计方法的严谨性不够。（2）就研究内容来说，中药方中每一味单药其实也是一个复方，不应只考虑单药单一成分的作用，也要多考虑许多成分间的协同作用。（3） 缺乏机制的深入研究，基于中医理论的辨证分型不统一，立法方药多种多样，可信服依据不够充分。诚然，这些问题的改良需要在制度方面多加重视和完善，但就研究者本身来说，应加强合作，多方考虑，继续锲而不舍的追求科学严谨。我相信，在可以预见的未来，中医药联合化疗减轻大肠癌根治术后毒副反应的作用将会在国际舞台上呈现另一种欣欣向荣的景象。

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Attenuation of research on Chinese medicine combined with chemotherapy after surgery for colorectal cancer

WANG Yacong1LI Qi2
1.Affiliated Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China; 2.Department of Oncology, Affiliated Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China

Colorectal cancer is one of the common gastrointestinal cancer,chemotherapy is a western medicine treatment of colorectal cancer,however,when the patients were treated at the same time brings a corresponding series of treatmentrelated symptoms,these adverse reactions so that patients suffer great pain that can not be completed chemotherapy. So,how to help patients relieve pain,and fulfill the therapy has become a social problem to be solved.In recent years,the studies have found that Chinese medicine combined with chemotherapy toxicity and synergistic effects.This collection of relevant literature in recent years,the role of current situation of Chinese medicine in colorectal cancer patients receiving chemotherapy were analyzed,discuss their problems and future research and development into a trend.

Traditional Chinese medicine;Colorectal cancer;Chemotherapy;Summary

R751

B

2095-0616（2015）08-20-05

2015-01-31）

国家自然科学基金资助项目（81473478）。▲