肌萎缩侧索硬化患者神经电生理分析研究进展☆

郑会晓张金张晶郭军红

·综 述·

肌萎缩侧索硬化患者神经电生理分析研究进展☆

郑会晓*张金*张晶△郭军红*

肌萎缩侧索硬化 神经电生理

临床神经电生理检查在肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）的早期诊断和鉴别诊断中发挥关键作用，主要包括同心圆针肌电图(concentric needle electro⁃myography,CNEMG)和神经传导测定，而诱发电位，单纤维肌电图，巨肌电图，重复神经刺激技术，运动单位数目估计，H反射等也有一定辅助诊断作用。本文对神经电生理在ALS中的应用及最新研究进展进行阐述。

1 同心圆针肌电图测定

CNEMG是判定下运动神经元（lower motor neuron, LMN）损害的主要检查方法。在ALS，肌电图表现为进行性失神经和慢性失神经的特点。进行性失神经主要包括纤颤电位、正锐波。慢性失神经主要表现为运动单位电位（MUP）宽时限高波幅，并伴有多相波增多和募集相的改变。

2008年国际临床神经电生理联盟在新推荐的ALS诊断标准中强调了束颤电位(fasciculation potentials,FPs)的价值，认为在判定失神经方面，它与纤颤电位和正锐波的地位是一样的。当临床怀疑ALS，且肌电图上发现FPs时，就可以判定受检肌肉存在失神经现象。Sonoo M等[1]通过对139例ALS患者连续5年随访观察，发现89%的患者存在FPs，强调如果上下肢同时大量存在FPs就提示可能患有ALS。De Carvalho M和Swash M曾按形态差别把FPs分为简单型和复杂型，前者即良性束颤，表现为形态规则，高发放频率，后者表现为形态复杂，宽时程，低发放频率，并强调了复杂型在ALS诊断中具有重要意义。Andrew和Steve Vucic[2]认为在ALS早期出现的FPs较良性束颤形态相对复杂，波形发放频率不稳定，且这些异常在其他电生理异常出现前出现，说明复杂型FPs是早期ALS的标志。但目前有观点认为不能仅凭FPs就考虑ALS，因为咖啡、剧烈运动、应激、促甲状腺激素异常分泌、低磷酸盐血症、使用新斯的明、皮质类固醇药物等均可导致出现FPs[3]。有学者[4]通过比较所收集的ALS患者的430个FPs和良性束颤患者的191个FPs，发现两组的基础波形未见明显差别，且都可以观察到高度复杂的FPs，从而否定了区分简单型和复杂型的临床价值。FPs在ALS诊断中的意义还需进一步明确。

临床诊断过程中，根据患者受累的解剖部位，通常分为脑干、颈段、胸段和腰骶段4个区域。诊断ALS时，应对4个区域均进行肌电图测定。脑干区域可选择测定一块肌肉，如胸锁乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可选择T6水平以下的脊旁肌或腹直肌进行测定。在颈段和腰骶段，应至少测定不同神经根和不同周围神经支配的2块肌肉。

因舌肌易出血，且患者不易放松，不能耐受，临床很少进行舌肌肌电图检测。喉肌电图存在肌肉体积小，电极不易安放的特点，用于评估ALS的吞咽功能有一定局限性[5]。胸锁乳突肌肌电图应用较多。国外研究发现，在ALS，就自发电位出现率而言，斜方肌肌电图高于舌肌和胸锁乳突肌[6]。但国内研究认为斜方肌肌电图和胸锁乳突肌肌电图之间的自发电位出现率差别无统计学意义，且延髓部肌肉自发电位出现率低于肢体和躯体肌肉[7]。

下胸段脊旁肌肌电图方便易行，临床常用，在ALS表现为出现自发电位。其阳性率与病程、年龄有关。刘丽等[8]研究了152例ALS患者的下胸段肌电图发现，腹直肌EMG阳性率高于脊旁肌。但腹直肌肌腹较薄，邻近腹主动脉等重要器官，对检测者技术要求高，所以临床上更多的是选择脊旁肌。

肛门外括约肌肌电图可反映骶髓的功能状况，但因其操作部位特殊，操作困难，ALS患者肛门外括约肌是否受累结论不一，临床很少进行[9]。

对ALS患者，无论临床有无受累，CNEMG均可提供受检部位是否存在LMN病变的证据。当临床未见明显异常时，若CNEMG发现自发电位，宽时限高波幅的MUPS，多相波增多，就提示受检部位已经受累。因此，肌电图可帮助判断临床上尚无症状的部位的受累情况，为诊断提供依据。需要注意的是，当检测临床未受累肌肉时，不能仅凭借发现自发电位这一点就说明其存在LMN损害，还需进行MUPs分析。

2 神经传导检测

2.1 运动神经传导检测

主要测定参数包括运动神经远端潜伏期(distal motor latency,DML)、复合肌肉动作电位波幅（compound muscle action potential,CMAP）和传导速度(motor conductive veloci⁃ty,MCV)。

MCV和DML通常正常，但由于轴索变性，再生轴突髓鞘的不完整，MCV会减慢，DML会延长。MCV减慢不明显，在疾病终末期也只是中度减慢。DML延长与CMAP下降有关，但有学者的电生理研究发现CMAP正常时也存在DML延长的可能[10]。

ALS患者运动神经传导测定中最常见的异常是CMAP波幅减低。在ALS，大部分患者存在“分裂手”现象，即同一患者同一肢体的正中神经CMAP波幅明显低于尺神经，在临床上会观察到ALS患者大鱼际肌萎缩程度明显于小鱼际肌。也有学者[11]可观察到“分裂脚”现象，即同一患者同一肢体的腓总神经CMAP波幅低于胫后神经，其中机理尚不明确。最大吸气末压和经鼻吸气压与胸锁乳突肌的CMAP成正比，CMAP波幅会随着肌力下降而降低，所以在颈部无力的ALS患者，可通过胸锁乳突肌CMAP波幅下降程度评估其呼吸功能状态[12]。

2.2 感觉神经传导检测由于ALS为运动神经元病变，感觉神经不受影响。但有研究表明，ALS病人可以存在轻度感觉异常，但大多无进展。表现为感觉神经动作电位潜伏期延长，波幅下降和传导速度减慢，其中波幅改变更明显且更易受累[13]。Hammad M等[14]调查103例ALS患者，其中有33名有感觉异常，通过检测腓肠神经动作电位证实存在感觉异常的有28例。研究者假设部分ALS患者除存在运动神经病变外，还存在脊髓后根神经节的退行性变。这个假设的正确性在SOD1-G93A小鼠身上得到了验证[15]。因此，临床怀疑ALS时，不能因为感觉传导异常，而轻易排除ALS。

2.3 F波检测在ALS，F波通常正常，当肌肉明显萎缩时，由于LMN的变性缺失和运动神经元池的兴奋性改变，相应神经可见F波出波率下降。

Arqyriou AA等[16]研究发现F波的潜伏期延长，离散度（最短潜伏期和最长潜伏期之间的差值）显著增大，波幅显著升高，并认为波幅升高和出现率降低在ALS患者始终存在。在ALS上肢F波测定时较易观察到F波出现率的降低，而下肢F波测定时较易观察到F波平均潜伏期的延长[17]。

F波可以反映整个运动神经通路，包括上、下运动神经元的功能状态，LMN损害为主时，表现为时限和潜伏期延长，晚期运动单元明显减少，F波出现率降低甚至完全消失；在上运动神经元（upper motor neuron,UMN）损害为主时，波幅因运动单元兴奋性增高而增高，晚期肌肉萎缩明显时，波幅下降。

（CMAP波幅/DML）×F波出现率是一种有效客观的电生理指数，它能代表失神经和神经再支配的变化，表明运动轴索末端的退行性变，发现脊髓前角细胞的兴奋性变化。因此，神经电生理指数可作为评价ALS病情轻重，检测病情进展和治疗效果的敏感指标[18-19]。

3 其他临床神经电生理检测技术

一些不常用的神经电生理技术是对临床现象进一步观察的手段。

3.1 诱发电位运动诱发电位分为电刺激式和磁刺激式，电刺激运动神经远端可引起异位电活动，可作为新的辅助诊断指标。咀嚼肌经颅电刺激运动诱发电位可用于评价皮质脑干束功能受损状况[20]。改良高压电刺激方法能比F波和磁刺激更好的评估马尾运动传导情况，帮助鉴别多灶性运动神经病和ALS[21]。

在ALS，LMN功能受损前就发生了皮层超兴奋。经颅磁刺激可帮助发现这种超兴奋状态，评估上运动神经系统受累情况，表现为中枢段传导时间延长，波幅下降，甚至波形消失。Parvathi Menon等[22]通过对333例患者进行阈值示踪经颅磁刺激技术，发现用该技术诊断ALS的灵敏度为73.21%，特异度为80.88%，且灵敏度与UMN是否受累无关。三重磁刺激技术可以更为敏感地在疾病早期发现锥体束通路的异常，对UMN损害的严重程度进行半定量评价，但国内开展较少，其价值也还需要更进一步验证[23]。

感觉诱发电位中，可行躯体感觉诱发电位、接触性热痛诱发电位和皮肤交感反应。

躯体感觉诱发电位，主要反映深感觉传导通路的功能，在ALS深感觉通常正常，或可存在体感诱发电位异常，但潜伏期延长不应超过20%[24]。当怀疑ALS时，可以根据上肢皮节体感诱发电位和胸锁乳突肌肌电图与颈椎脊髓病鉴别[21]。

接触性热痛诱发电位可以评估有髓Aδ纤维和无髓C纤维的功能状态，用于研究小纤维神经病变。Xu YS等[25]的研究表明在ALS，痛觉诱发电位正常，小纤维不受影响。然而，Ferrari G等[26]通过共焦角膜显微镜发现ALS患者存在三叉神经感觉小纤维病变。因此，接触性热痛诱发电位的灵敏度有待进一步明确。

皮肤交感反应可检测自主神经系统交感神经纤维的病变情况。在ALS，皮肤交感反应可以表现为潜伏期延长，提示ALS可累及自主神经。

3.2 单纤维肌电图与巨肌电图单纤维肌电图（single fiber electromyography,SFEMG）可确保信号来源于一个运动单位，用于分析肌纤维密度、颤抖值以及是否伴有阻滞。在ALS，颤抖增宽、阻滞，提示神经肌肉接头不成熟，传导不稳定。在无力症状出现之前健存MU就开始芽生，致使肌纤维密度增高，但也有在疾病的早期阶段肌纤维密度下降的情况[27]。SFEMG与病程的长短和病情波动有关[28]。巨肌电图是通过一个改良单纤维针电极记录肌肉轻度收缩时整个运动单位所有肌纤维动作电位的检测方法。它在评估MU尺寸方面比CNEMG更敏感，可用于监测MU尺寸的变化[29]。但由于两种方法检测时间长，对检测技术要求高，临床不常用。

3.3 重复神经刺激技术ALS患者神经肌肉接头处的不稳定性可通过低频刺激得到验证，有超过一半的患者波幅递减，与神经再生支配时运动终板结构不成熟有关。在ALS，功能紊乱可发生在神经肌肉接头各区域，具体机制尚不明确。波幅减低通常小于10%，类似重症肌无力：刺激3～5次后波幅下降最大，很难区分ALS患者是否合并有重症肌无力。Baumann F等[30]通过长时程最大刺激强度重复刺激正中神经、尺神经和腓神经，发现腓神经CMAP波幅下降程度最大。

3.4 运动单位数目估计运动单位数目评估包括方法很多，各有利弊，尽管缺乏特异的一种方法，在评估ALS患者运动轴索丢失方面仍有很大的临床价值。它能直接评估有功能的MU的丢失情况，对病情进展敏感，但需要测量超大刺激激发的动作电位大小，并根据一个运动单位平均尺寸来划分，后者不易获得，故临床不常用。

3.5 H反射H反射是一个通过脊髓的单突触或少突触反射，在正常人群，UMN对脊髓前角细胞存在抑制作用。ALS病变由于去抑制现象，H反射潜伏期缩短，波幅增高。晚期MU大量丢失，再生失代偿，波幅降低或不能引出。Vivian ED等[31]研究发现，在临床考虑ALS时，F/M波幅比值，振动波刺激所得最大H波波幅/最大H波波幅，间歇最大强度刺激所得H波波幅/持续增强的强度刺激所得H波波幅，三个比值升高均提示存在UMN病变。

3.6 大脑认知事件相关电位听觉事件相关电位P300可帮助发现ALS患者合并有早期认知功能损害，表现为潜伏期和反应时长延长。

3.7 脑磁图脑磁图是一种通过记录神经细胞内电流产生的磁场，进而对脑功能区进行定位和评价的无创灵敏的检测技术。以往认为，ALS患者肢体强直状态的原因是上运动神经元受累所致，但无确切的证据。对单侧肢体瘫痪的ALS患者行脑磁图，可发现在对侧对应的运动皮层产生有意义的慢波，这提供了一个皮层水平的解释[32]。但因脑磁图技术的不成熟，目前尚未普及。

3.8 三叉神经－颈反射检测目前较多的用于头痛、颈段脊髓损伤和肌张力障碍的检测和研究。徐迎胜和樊东升等[20,33]人首次将其用于发现上颈段及延髓区脑干的亚临床损害。

本文对ALS电生理检查的不同项目的最新研究进展进行了总结和分析，常规肌电图仍为诊断ALS不可缺少的检查，可结合神经传导、F波及诱发电位等综合判断，以早期诊断ALS。

[1]Hiqashihara M,Sonoo M,Imafuku I,et al.Fasciculation poten⁃tials in amyotrophic lateral sclerosis and the diagnostic yield of the Awaji algorithm[J].Muscle Nerve，2012，45(2):175-182.

[2]Eisen A.Fasciculation potentials:a diagnostic biomarker of early ALS?[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84:948.

[3]Leite MA,Orsini M,de Freitas MR,et al.Another Perspective on Fasciculations:When is it not Caused by the Classic form of Amytrophic lateral sclerosis or Progressive Spinal Atrophy?[J]. Neurol Int，2014，86(3):5208.

[4]Mills KR.Characteristics of fasciculations in amyotrophic lateral sclerosis and the benign fasciculation syndrome[J].Brain，2010，133:3458-3469.

[5]谢华顺,马芙蓉,樊东升.喉肌电图评估肌萎缩侧索硬化症患者吞咽功能的初步研究[J].听力学及言语疾病杂志，2014, 22(5):485-488.

[6]Sonoo M,Kuwabara S,Shimizu t,et al.Utility of trapezius mus⁃cle EMG for diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis[J].Muscle Nerve,2009,39:63-70.

[7]徐迎胜,郑菊阳,张朔,等.斜方肌肌电图在肌萎缩侧索硬化早期诊断中的应用[J].中华神经科杂志，2010，43(2):93-96.

[8]刘丽,黄旭升,陈朝晖,等.肌萎缩侧索硬化症152例下胸段脊旁肌肌电图特点[J].中华神经医学杂志，2006,5(9):940-942.

[9]严莉,毛坤,孙少杰,等.运动神经元病患者的肛门外括约肌肌电图特征[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2012,19(4): 263-265.

[10]Mohammadi B,Krampfl K,Kollewe K,et al.Correlation between distal motor latency and compound muscle action potential in amyotrophic lateral sclerosis[J].Neurol Res,2007,29:425-428.

[11]周爽.肌萎缩侧索硬化症及神经根脊髓型颈椎病/腰椎病的F波和神经传导的研究[D].北京协和医学院，2013.

[12]Pinto S,de Carvalho M.Motor responses of the sternocleidomas⁃toid muscle in patients with amyotrophic lateral sclerosis[J].Mus⁃cle Nerve，2008，38(4):1312-1317.

[13]Pugdahl K,Fuglsang-Frederiksen A,de Carvalho M,et al.Gener⁃alised sensory system abnormalities in amyotrophic lateral sclero⁃sis:a European multicentre study[J].Neurology,2007,78: 746-749.

[14]Hammad M,Silva A,Glass J,et al.Clinical,electrophysiologic, and pathologic evidence for sensory abnormalities in ALS[J].Neu⁃rology,2007,69(24):2236-2242.

[15]Guo YS,Wu DX,Wu HR,et al.Sensory involvement in the SOD1-G93A mouse model of amyotrophic lateral sclerosis[J]. Exp Mol Med,2009,41:140-150.

[16]Argyriou AA,Polychronopoulos P,Talelli P,et al.F wave study in amyotrophic lateral sclerosis:Assessment of balance between up⁃per and lower motor neuron involvement[J].Clinical Neurophysiol⁃ogy,2006,117:1260-1265.

[17]Swash M,de Carvalho M.The Neurophysiological Index in ALS [J].Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord,2004,5（S1）:108-110.

[18]Alaza M,Kanouchi T,Inaba A,et al.Motor nerve conduction study in cauda equine with high-voltage electrical stimulation inn multifocal motor neuropathy and amyotrophic lateral sclerosis [J].Muscle Nerve，2011，43(2):274-282.

[19]张俊,樊东升,郑菊阳,等.神经传导速度在肌萎缩侧索硬化中的诊断价值[J].中国神经精神疾病杂志,2002,28(2): 137-138.

[20]樊东升,张俊,邓敏,等.肌萎缩侧索硬化/运动神经元病的基础与临床研究[J].北京大学学报,2009,41(3):279-281.

[21]Menon P,Kiernan MC,Vucic S.Cortical hyperexcitability pre⁃cedes lower motor neuron dysfunction in ALS[J].Clin Neuro⁃physiol，2014，8（S1）：1388-2457.

[22]Menon P,Geevasinga N,Yiannikas C,et al.Sensitivity and speci⁃ficity of threshold tracking transcranial magnetic stimulation for diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis:a prospective study[J]. Lancet Neurol，2015，14(5):478-84.

[23]崔丽英.运动神经元病中神经电生理研究现状和进展[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2012,19(4):247-249.

[24]徐迎胜,樊东升.肌萎缩侧索硬化的电生理诊断价值和意义[J].中国神经精神疾病杂志，2009,35（11）:700-702.

[25]Xu YS,Zhang J.Fully intact contact heat evoked potentials in pa⁃tients with amytrophic lateral sclerosis[J].Muscle Nerve,2009, 39(6):735-738.

[26]Ferrari G,Grisan E,Scarpa F,et al.Corneal confocal microscopy reveals trigeminal small sensory fiber neuropathy in amyotrophic lateral sclerosis[J].Front Aging Neurosci，2014，16（6）:278.

[28]Dinca-Avarvarei L,Patriqnani-Ochoa JH,Castilla-garrido JM, et al.Single fibre electromyography in 18 patients with amyo⁃trophic lateral sclerosis[J].Rev Neurol，2005，40(3):141-4.

[29]张兴文,崔丽英.巨型肌电图技术及应用价值的回顾[J].现代电生理学杂志，2006,13(2):110-113.

[30]Baumann F,Henderson RD,Tremayne F.Effects of prolonged re⁃petitive stimulation of median,ulnar and peroneal nervea[J].Mus⁃cle Nerve，2010，41(6):785-93.

[31]Vivian ED,Ivan K，Galina G.Electrophysiologic evaluation of upper motor neuron involvement in amyotrophic lateral sclerosis [J].ALS and other neuron disorders,2001，2(3):147-52.

[32]Boyajian RA,Amo C,Otis SM,et al.Magnetic source imaging of cortical dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis[J].Am J Phy Med Rehabil，2008，87(6):427-437.

[33]徐迎胜,樊东升,郑菊阳,等.三叉神经－颈反射对运动神经元病球部损害的诊断价值[J].中国神经精神疾病杂志，2003, 29(1):10-12.

R744(

2015-01-06）

A（责任编辑:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.07.014

☆ 山西省自然科学基金项目；2011年高校院基金项目

* 山西医科大学第一医院神经内科（太原030001）

△ 山西医科大学第一医院神经内科肌电图室