我院制剂室换证过程中的问题与解决方案

黄花红，王建淮

（江苏省淮安市妇幼保健院，江苏淮安223001）

我院制剂室换证过程中的问题与解决方案

黄花红，王建淮

（江苏省淮安市妇幼保健院，江苏淮安223001）

目的探讨医院制剂室在换证过程中存在的问题，并寻求解决方案。方法结合制剂室发展现状，分析硬、软件问题。结果医院制剂换证过程中遇到的问题较复杂，需严格按照《医疗机构制剂配制质量管理规范》（GPP）和《药品生产质量管理规范》（GMP）要求建设制剂室，保护老品种，开发新剂型、新品种，形成自有适合妇儿的特色制剂。结论应加强对制剂室的投入与管理，通过努力顺利完成制剂换证任务。

医疗机构；制剂；质量管理规范

我国医院制剂历史悠久，是制药工业相对落后，生产处于供不应求情况下的一种补充，在医药匮乏的年代曾发挥了巨大的作用［1］。随着国家对医疗机构制剂的有效监管［2］，医院制剂从无序到有序，积累了丰富的经验，形成了自身的特色。医院制剂具有品种多、适用性强［3］、供应及时、方便患者、贮存时间短、周转快、与临床应用紧密结合、更针对专科病种、疗效显著、价格便宜等特点，在保障临床用药、提高医疗质量、树立医院品牌形象等方面发挥了重要作用。但我院制剂室与新形势下的医疗科技发展仍有明显差距，硬件、软件上都存在着不足，影响了我院制剂的发展及《医疗机构制剂许可证》的换发。笔者分析了我院制剂室在换证过程中存在的问题，并探讨了其解决方案，现报道如下。

1 主要问题

1.1 硬件配置落后

房屋：我院制剂室建于20世纪80年代初，现有面积300 m2，制剂数量由原来的20多种精简到如今的8种，涵盖7种剂型（酊剂、煎膏剂、溶液剂、合剂、散剂、软膏剂、洗剂）。经过《医疗机构制剂许可证》换发工作的几次整改，仍仅能满足《医疗机构制剂配制质量管理规范》（GPP）和《医院制剂验收标准》的最低要求，与通过了《药品生产质量管理规范》（GMP）认证的制药企业相差甚远。如洁净区面积偏小、空间拥挤，无法根据剂型需要做到工序合理衔接并设置不同的操作间配制；无独立的净化服清洗、消毒间，需送洗衣房、供应室集中清洗、消毒，易交叉污染；中药材提取间面积严重不足，人流、物流无法分开；楼层高度不足，无法做到远离地面及灰尘［4］；无独立的蒸馏水生产贮存间；贮存仓库不固定；药检室、留样室面积有限，无法与生产规模配套。

生产设备：我院的制剂生产设备年代已久、老化现象严重，缺乏必要、及时的更新；配制设备自动化程度较低，多为手工或半手工操作。洁净室的设计施工经严格认证，在使用过程中未能严格地监控初、中效压差及定时更换清洗过滤器；对空调系统缺乏定期的维护保养；设备的使用维护保养不及时、不到位，缺少专业的维修保养人员，且记录不全。如中药提取仍用老式的夹层煎煮锅，无转移药液的输送管道，仍需依赖传统的人工桶装转移；制水仍采用老式的塔式蒸馏水器，纯化水生产和存放存在隐患；净化室消毒仍依赖传统的紫外线配合消毒剂消毒，未安装臭氧消毒设备，微生物控制情况不乐观。我院制剂室是辅助科室，领导仍有“重医轻药”的思想，不愿投入太多资金购买制剂生产设备，造成制剂室与药企之间差距巨大。

制剂检验设备：无紫外分光光度计、高效液相色谱仪等新设备，难以进行主要成分的含量测定和鉴别，提高制剂质量标准，仍使用相对密度法、容量滴定法、薄层层析法等传统质量控制方法控制质量；微生物实验室不能满足《2010年中国药典药品微生物实验室规范指导原则》中“实验室应划分成相应的洁净区域和活菌操作区域，同时应根据试验目的，在时间或空间上有效分隔不相容的试验活动，将交叉污染的风险降到最低”的要求，洁净区域和活菌操作区域不能严格分开。

1.2 软件管理不足

人员：医院制剂室是技术密集型部门，人才是保证产品质量和开发新制剂的关键，不仅需要懂管理的人才和药学专业人才，还需配备厂房维护管理、设备维护保养及相应的锅炉技术人员［5］。我院制剂室技术人员虽具有专业职称，但缺乏进修深造机会，技术较单一，思维较局限，知识更新较慢，对前沿技术的触觉不够灵敏，分工不够精细。我院制剂室4人，药检室2人，常一职多兼、一人多用、一专多能、一心多操。有时由于人员有限，药检人员与制剂配置人员常互相兼职。

物料：制剂原料无法完成全检，只能根据对方提供的检验报告书，做常规项目的检验。原辅料、药包材无专业库管员，且存放混乱，不合格的物料不能及时处理，且记录不到位。包装材料无进出库登记，报废物料无报废记录。

配制：我院制剂室缺少专业的GMP管理应用人才，生产随意性较大，岗位操作规程、生产记录、清场记录较简单；对部分关键配制过程未控制和记录，生产、配料无严格的双人核对制度；物料平衡设计不合理，未针对各个生产环节制订相应的平衡范围，仅制订总体物料平衡。

质量：质检岗位人员不固定，不能严格履行标准品、滴定液、指示液、检定菌的管理职责。稳定性考察、微生物检验、质量审核也无规范化监测。

验证：我院制剂品种多、配制量小、人员有限，导致部分剂型的部分工艺合并使用设备和场地。验证工艺不够细化，仅做一些关键环节的工艺验证，忽视影响药品质量因数，如系统清洁、空调净化系统及人、设备、原料供应渠道等变更的验证。

文件：我院制剂室未建立完善的文件管理制度，已撤销和过时的文件与批准的现行文本随意存放于工作现场。配制记录和质量检验记录随意归档保存，配制人员无完整的健康档案。

1.3 新制剂开发投入不足

我院对制剂室不够重视，不愿引进新设备、新人才，造成开发中药制剂缺乏基本投资，新制剂开发经费不足，研发人员缺乏，研发条件受限，很多有肯定疗效的临床验方得不到深入的开发而自生自灭，更不能实现医院临床实践优势与社会药物研究院（所）研发实力优势相结合。

2 解决方案

2.1 扩大规模，寻求发展

我院制剂室计划走出老城区，规划兴建新的、先进的、符合GPP要求的生产厂房1 000 m2。具体改进措施如下。

合理布局中药提取间：我院现有3个中药制剂品种，中药的提取生产主要包括中药材投料、提取、浓缩、过滤等工艺过程。提取间的设计需保证工序的连续性，尽量减少中间管道横穿，缩短物料、药液输送路程，避免管道存在死角，使其易于清洗、消毒。根据新版GMP规定，“中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配置操作区的洁净度级别相适应”［6］。选用多功能中药提取设备，即提取罐、冷凝器、冷却器、分离器、过滤器、出渣门气动控制系统等一体的中药提取设备，能在保证中药提取质量的同时减轻工作人员劳动强度。严格划分人流、物流通道，严防提取过程中污染。投料区设计注重解决原料投料过程中的粉尘问题，防止药材尘粒污染其他工序。出渣口不得设置贮渣间，排出药渣即刻运走，防止发酵、霉变，杜绝二次污染。中药材提取间必须与灌封等后续工序严格分开。

合理布局生产洁净区：医院制剂的准备、配制、过滤、分装都必须在不同的净化空间进行，控制净化室的微粒及温、湿度非常重要。GMP中对不同级别净化间的尘埃数、微生物最大允许数和温度均有明确规定。无特殊要求时，温度宜控制在18～26℃，相对湿度宜控制在45%～65%，不同洁净级别间静压差不小于5 Pa，与室外大气静压差不小于10 Pa。我院制剂虽具有品种少、剂型多、生产规模小等特点，但必须严格遵循GPP要求，根据剂型合理布局洁净区，尽量避免不同剂型同一净化区域配置。设计与洁净区配套的一次更衣、二次更衣和洗手消毒等设施。

合理布局包装区、贮存区：建设与制剂室生产规模相适应的包装间、贮存间。包装区应临近洁净区，以便及时包装，避免不同制剂包装材料间混淆。贮存区需严格划分待验区与成品区。

合理布局微生物实验室、药品检验室、留样观察室：微生物实验室须按微生物检验工作流程合理布局洁净区、活菌区（生物安全区）及辅助准备区，保证检验过程运行顺畅，无交叉，无混淆。阳性菌室须按照生物二级实验室建筑技术规范设计，配备生物安全柜，保证保护环境和操作人员安全；配备洗眼器或应急喷淋装置，保证应急事故发生时对操作人员的紧急救助。药检室须区分仪器室和化学实验室，防止化学试剂对仪器的损害。建设与我院生产规模相适应的留样观察室。GMP中明确了“留样”的概念：“企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。”留样无论对企业还是监管者，或是对经营、使用环节，乃至使用该留样产品的患者，都具有非常重要的意义。任何环节中可能出现的与产品质量相关的问题，都需通过留样进行追溯与调查。在规定的保存期内，不允许灭失留样。否则一旦发生法律问题，就会被认为是销毁证据。

引进先进的生产线、包装设备和质量控制设备：引进先进的生产线，如自动灌装设备，使灌封过程实现一体化，摆脱人工操作带来的质量风险；引进先进的包装设备，如机器打码机、说明书折叠机、自动贴签机等小设备，减轻包装负担，节省劳动力，提高包装效率；引进相对先进的紫外分光光度计、高效液相色谱仪等质量检查仪器，提高药品质量标准，缩小与药企之间的差距。

2.2 提高人员素质，健全工作制度

定期组织制剂及管理人员系统学习GPP规范；定期派送人员到江苏省中医院制剂室等优秀制剂单位进修深造；有计划、有组织地进行岗前培训、岗位培训、定期考核；不断地引进制剂人才，以进一步提高开发新技术、新制剂能力，从根本上确保医院制剂的高质量。同时强化质量理念，铭记“药品质量是生产出来的，不是检验出来的”［7］。提高质检人员责任心，使其懂得自己是医院制剂质量的最后一道“门神”，而制剂质量关系到患者健康与医院口碑。针对药品生产中所涉及的原辅料投料、提取、浓缩、分装、清洁、质量控制、包装贴签及临床使用等各环节，建立风险评估，寻找降低、控制风险的措施，保证产品质量。由事后排查转变为预防为主，加强过程监控、事后溯源的理念［8］。

2.3 规范管理物料

实施GMP的措施之一就是把好物料管理关，从生产药品的基础物质抓起，通过严格、科学、系统的管理，使原料、辅料及包装材料从采购、验收、入库、贮藏、发放等方面，做到管理有章可循，使用有标准可依，记录有据可查，从而保证合格、优质的原料、辅料及包装材料用于药品生产。成立制剂用物料质控管理小组，构建制剂物料仓库，成立制剂物料产品包装品前期设计、审核后采购等工作流程。

2.4 完善验证程序，做好验证工作

验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。新版GMP要求企业必须对生产、检验的每个过程进行验证，以保证有关操作的关键要素能得到有效控制；经过验证的生产工艺任一因素改变均可视为变更，包括设备变更、搬迁、加工控制参数和检验参数、生产环境的改变，均应按变更控制程序逐一审查，逐渐实现药品生产全过程的标准化操作和质量控制［9］。加强生产控制，验证中药提取的每个环节，加强空调净化系统、清洁过程验证等配套环节的验证。对检验环节的环境、试剂、试液等影响检验结果的因素严格验证，保证检验结果能真实反映制剂质量。

2.5 走进临床，做好宣传

深入临床，通过与医务人员交流，研制临床需要的新剂型，是制剂室参与临床药学服务的重要内容［10］；收集患者的反馈信息，了解患者所想、所需，做好患者宣传，树立我院制剂在患者心目中的特色品牌形象。

2.6 开发新的中药制剂，提高中药制剂水平

中药是我国的瑰宝，开发中药制剂是医院制剂的首要任务，也是医院制剂的主要发展方向［11］。传统的协定方、古方、验方等也是新药开发的重要来源，可对其加以筛选和改进，进一步开发为重要制剂或中西药复方制剂，这对医院开展特色医疗，治疗疑难杂症，弥补中药商品制剂不足等作用很大。目前很多在处方拟订、提取及精制工艺、质量标准等方面均有不完善之处，故需采用新技术、新工艺、新方法加以完善，使制剂开发趋于团队性、计划性、长远性。

3 结语

我院制剂可弥补市场供应不足［12］，巩固妇幼保健院这个特色专科医院的品牌形象。故在保护好现有制剂品种的基础上，应充分利用医院制剂结合临床的优势，研制、开发新制剂、新剂型、妇幼专科制剂，使我院制剂不断向安全、有效、稳定的方向发展［13］。

［1］伍杰雄.论我国医院制剂的存在和发展［J］.中国药房，2002，13（3）：134.

［2］韩金华，王广征，李梅，等.当前医疗机构制剂室存在的问题及改进措施［J］.中国药业，2006，15（6）：39.

［3］陆晓和.医院制剂发展之我见［J］.中国药业，2005，14（9）：67.

［4］田伟，田开珍.医院制剂室的现状与发展策略［J］.中国医药指南，2013，11（27）：292-293.

［5］王庆芬，陈根光，倪小霞，等.医疗机构实施新版GMP的问题与对策［J］.中国药业，2014，23（6）：10-11.

［6］中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范（2010年修订）［Z］. 2011-01-17.

［7］刘放，冯国忠.我国药品生产偏差的现状及解决对策［J］.中国制药装备，2011，6（6）：26-29.

［8］张炜，李军，岳淑梅.深入实施药品GMP管理文件系统设计［J］.中国医药工业杂志，2011，42（5）：40-43.

［9］李海建，高洁，宋丽丽.以品种为单元的药品GMP实施模式分析［J］.中国药业，2011，20（5）：40-43.

［10］王柏桉，曾馨.我院制剂室在药学服务中的作用［J］.中国药业，2012，21（2）61-62.

［11］薛艳丽.医院药学发展新方向［J］.中国医疗前沿，2007，1（1）：38-39.

［12］徐祖华.医院制剂存在价值、问题及发展方向探讨［J］.海峡药学，2008，20（4）：125-126.

［13］马尔丽.中国医院制剂的历史现状及发展策略［J］.中国药事，2007，21（9）：713.

R952

A

1006-4931（2015）20-0087-03

黄花红（1982-），女，汉族，大学本科，主管药师，研究方向为医院制剂室药品质量检验，（电子信箱）j2000h@ tom.com。

2015-03-30；

2015-05-09）