阿托伐他汀促卡马西平致剥脱性皮炎1例及文献复习

魏丽红 郑献召

河南焦作市人民医院神经内科 焦作 454001

1 病历资料

患者，女，50岁。主因“反复肢体无力21个月、右眼视力下降19个月，再发双眼视力下降半个月”于2013-04-24入院，明确诊断为视神经脊髓炎谱系，由于病情反复，并进行性加重，给予周期性“米托蒽醌”治疗，入院体格检查发现全身皮肤大片脱屑，为干燥样鳞屑，面部弥漫性红斑肿胀，未见丘疹、水泡及糜烂渗液。请皮肤科会诊考虑剥脱性皮炎。入院前因反复的肢体抽搐伴疼痛，为减轻痛性痉挛症状，2013-01-24加用卡马西平0.05g治疗，3次／d，口服，用药1个月余，无特殊并发症，2013-03初因检验血脂高（甘油三酯2.92 mmol／L，总胆固醇6.80mmol／L），肝功能正常（丙氨酸氨基转移酶40IU／L，天冬氨酸氨基转移酶30IU／L），后为降血脂加用阿托伐他汀10mg，1次／d，口服。用药7周左右患者自诉皮肤瘙痒，未予重视。入院后2013-04初因白天四肢痛性痉挛仍反复发作，调整卡马西平剂量，改为早0.05g，午0.1g，晚0.05g，同时继续口服阿托伐他汀，调整卡马西平1周后，患者全身皮肤出现红肿，此时查肝酶升高（丙氨酸氨基转移酶112IU／L，天冬氨酸氨基转移酶90IU／L），故考虑是他汀类药物的肝损害、皮疹，并停用阿托伐他汀丁，卡马西平继续口服，全身皮肤症状未见好转，并开始出现全身包括颜面部皮肤脱屑，无高热及其他严重不良反应，就诊当地皮肤科曾给予口服多维片、维生素C／维生素E治疗（症状未再进行性加重，无其他脏器严重并发症）。胸腹部皮肤脱屑症状减轻，但四肢、面部及背部皮肤仍大量脱屑，请皮肤科会诊，诊断“剥脱性皮炎”，请药剂科会诊，明确为卡马西平所致剥脱性皮炎，并停用卡马西平，患者皮肤红肿、干裂，为保持皮肤湿润，避免感染，给予3%硼酸水湿敷，继续口服激素及多维片、维生素C，维生素E应用，患者此次因剥脱性皮炎而延期应用米托蒽醌治疗，考虑患者皮肤症状在恢复，建议其院外继续用药，并办理出院手续，随访1个月，病情明显好转。

2 讨论

卡马西平具有抗惊厥、治疗神经痛及抗精神病等作用，因而广泛应用于神经科及精神科。较常见的不良反应有头晕、嗜睡、共济失调、恶心、呕吐、粒细胞减少，肝功能损害等，偶见过敏反应，包括皮疹、湿疹、过敏性皮炎、荨麻疹、剥脱性皮炎、多形性红斑等。剥脱性皮炎是其较为严重的不良反应，近年不断有文献报道，且呈不断增多的趋势［1］。剥脱性皮炎潜伏期为2～40d，平均13d。主要表现为发病前多有皮肤瘙痒及不规则发热等前驱症状，继之皮疹自面部、上肢向下身发展，4～5d后遍布全身，皮损呈全身红斑、肿胀、尤其面部水肿更显著，常伴渗液和结痂。机制为药物进入机体后引起的皮肤黏膜炎症反应，重症药疹多由变态反应所致，其中以Ⅵ型变态反应为主，也可由Ⅱ型或Ⅲ型乃至两种以上变态反应介导，及多伴其他系统损害，重者可危及生命［2-3］，迟发型变态反应为特异性致敏效应T细胞介导，机体在初次接触相关抗原后，某些T细胞转化为致敏淋巴细胞，当相同抗原再次进入机体时，致敏T细胞识别抗原并分化、增殖，释放多种炎症因子，引起组织细胞损伤坏死。故提倡及早给予足量糖皮质激素以抑制变态反应，若病情较重可酌情给予糖皮质激素或丙种球蛋白冲击治疗。该患者服用卡马西平2个月余后才出现剥脱性皮炎的严重不良反应，且发病前无明显发热的前驱症状，病程持续时间长，且整个病程中始终未出现其他系统的严重并发症，实属罕见，分析原因为患者因视神经脊髓炎而长期服用激素治疗，故临床只表现为皮肤剥脱症状，否则病情有可能会加重，甚至危及生命。患者在单独服用卡马西平时无皮疹出现，而在加用阿托伐他汀后出现皮肤瘙痒，继而出现全身皮肤剥脱，通过对患者的用药情况进行仔细分析后我们得出阿托伐他汀促进了该药物不良反应的发生。

卡马西平进入机体后主要由肝脏代谢，经CYP3A4／5以及CYP2C8等酶催化，首先转化为卡马西平-10、11-环氧化物等中间产物，后进一步生成葡糖醛酸化物等从尿液和粪便中排除。目前还认为，卡马西平的代谢速度与CYP3A4活性有关，若个体CYP3A4活性低，会导致卡马西平-10、11-环氧化物等中间产物增多进而与体内某些多肽或蛋白质等大分子物质结合形成完全抗原激活机体免疫系统，诱发变态反应发生，造成皮疹及其他系统损坏。而人群中个体CYP3A4活性变异主要源于遗传因素，与编码酶的基因多态性［4-5］有关。其中己明确HLA-B＊1 502 基因与重症药疹的发生明显相关［6-8］，因而该基因阳性的患者应避免使用卡马西平。他汀类药物作为选择性三羟基三甲基戊二酰辅酶A（HMG—CoA）还原酶抑制剂，是胆固醇合成的限速酶。阿托伐他汀属于脂溶性他汀，主要通过CYP3A4代谢，转化为亲水性的代谢产物而经肾脏清除。由此可见.脂溶性他汀与卡马西平的代谢均通过CYP3A4途径，从药动学角度上我们分析，两者之间相互影响。一般认为，卡马西平致剥脱性皮炎与药物的剂量无明显关系。但该患者在应用卡马西平时肝酶正常，无皮疹，加用阿托伐他丁后肝酶升高，同时卡马西平代谢也受到影响，卡马西平的浓度也升高，从而出现了严重的不良反应。故我们认为剥脱性皮炎与卡马西平的剂量、浓度之间的关系还应做临床观察，尤其在合并用药时更要慎重。该患者因为加用阿托伐他汀前肝酶正常，此时只考虑到该药对肝脏的影响，故而停用阿托伐他汀，继续应用卡马西平。

综上所述，我们临床上在应用卡马西平时要多加考虑，有条件的医院可行HLA-B＊1 502 基因检测，同时应仔细询问患者是否为过敏体质，对哪些药物过敏，肝功能情况及同时服用的药物，如果有同时服用的药物也经肝脏CYP3A4代谢，则在加用卡马西平时更要慎重选择。一旦出现皮肤瘙痒、皮疹，应立即停用卡马西平，并加用糖皮质激素等给予抗过敏、抗炎治疗，同时加强皮肤护理，严密观察病情，积极预防及治疗并发症，做到早发现、早诊断、早治疗，避免严重不良反应的发生。

［1］王芳，李毓，莫莹，等.药疹临床类型和致敏药谱最近七年与过去十年的对比变化［J］.实用医学杂志，2011，21（27）：3 932-3 934.

［2］周珏倩，潘军利，陈树达，等.卡马西平重症药疹危险因素的临床分析［J］.药物不良反应杂志，2008，10（3）：158-162.

［3］Hung SI，Chung WH，Jee SH，et al.Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions［J］.Pharmacogenet Genomics，2006，16（4）：297-306.

［4］王倩，潘军利，周列民，等.卡马西平所致药疹与CYP3A4＊18B基因型的关联性初探［J］.分子诊断与治疗杂志，2011，3（4）：232-236.

［5］聂婧栩，宋艳，段金菊，等.服用卡马西平癫痫患者CYP3A4基因多态性的研究［J］.中国药房，2010，24（24）：2 233-2 235.

［6］Chen P，Lin JJ，Lu CS，et al.Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B＊1 502 screening in Taiwan［J］.N Engl J Med，2011，364（12）：1 126-1 133.

［7］Zhang Y，Wang J，Zhao LM，et al.Strong association between HLA-B 1502＊and carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in mainland Han Chinese patients［J］.Eur J Clin Pharmacol，2011，67（9）：885-887.