表观遗传调控在胎源性精神疾病中的研究进展

鲍青悦 徐永君 盛慧 倪鑫第二军医大学生理教研室，上海 200433

表观遗传调控在胎源性精神疾病中的研究进展

鲍青悦 徐永君 盛慧 倪鑫
第二军医大学生理教研室，上海 200433

宫内不良环境可导致胎儿某些分子、组织结构发生永久性改变即编程效应，使其成年后对内外环境变化的反应性产生异常，进而导致其患某些疾病的风险增加，而这其中的机制尚未阐明。近年来研究发现，表观遗传修饰如DNA甲基化、组蛋白乙酰化、microRNA转录调节等可能是产生编程效应的重要机制之一。本文就表观遗传学机制在胎源性精神疾病中的研究进展进行综述，以期待对部分胎儿起源的成年疾病发生、治疗带来新的启示。

胎源性精神疾病；编程效应；DNA甲基化；组蛋白乙酰化；microRNA转录调节

20世纪90年代，David Barker提出了“成人疾病胎儿起源”学说，认为许多成年疾病的病因均可追溯至胎儿时期。目前的研究提示[1-2]，宫内不良环境能够导致胎儿某些组织的某些分子表达发生改变，进而对许多器官系统的结构和功能产生永久性影响，即发生编程效应或印迹效应，使其成年后对内外环境变化的反应性产生异常，进而导致一些疾病，如高血压、糖尿病、神经精神性疾病的发生，而这其中的目前机制尚未阐明。近年来的研究认为[3-4]，表观遗传调控如DNA甲基化、组蛋白乙酰化和microRNA的转录修饰等可能是产生编程效应的机制之一。因此，本文就表观遗传学机制在胎源性精神疾病中的研究进展进行如下综述，以期待阐明表观遗传学调控在胎源性疾病发生、发展中的作用，对于寻找防治胎源性疾病的药物和改进治疗措施具有深远的意义。

1 表观遗传学简介

表观遗传学是传统遗传学的分支，由英国科学家Waddington最早提出，其涵义为：在DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达与功能发生改变，并产生可遗传的表型。表观遗传学主要研究内容包括基因转录过程调控和基因转录后调控两部分。前者主要研究亲代环境因素影响子代基因表达改变的机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和基因沉默等；后者主要研究RNA的调控机制，包括基因组中微小RNA（microRNA）、非编码RNA、反义RNA及核糖开关等。因此，表观遗传学机制的研究已成为当今生命科学研究的前沿和热点。

表观遗传学修饰能够维持机体内环境稳态，有助于机体正常生理功能的发挥。由于表观遗传学修饰具有可逆性，易受多种环境因子如内分泌、不良饮食习惯、异常精神行为等都能够影响表观基因组，从而导致诸多疾病的发生。近年来随着基因工程和胚胎发育的快速发展，改变表观遗传修饰对胚胎发育中基因组的重编程和早期胚胎发育模式的建立有重要作用。

2 DNA甲基化修饰

2.1 概述

DNA甲基化是指DNA相邻的两个CG核苷酸的胞嘧啶在甲基转移酶的催化下，选择性地添加甲基形成5-甲基胞嘧啶，在转录水平抑制基因的表达。一般来说DNA甲基化多发生在CpG岛的胞嘧啶上，DNA甲基转移酶 （DNA methyltransferases，DNMTs）结合DNA后，从S-腺苷甲硫氨酸处转移甲基至胞嘧啶上，使得胞嘧啶变为5-甲基胞嘧啶。DNA甲基化模式有两种：一是维持性甲基化，指在DNA复制和修复时，根据亲本链上特异的甲基化位点，在新生链相应位置上进行甲基化修饰，主要由DNMT1参与完成；二是从头甲基化，即催化未甲基化的CpG位点甲基化，主要由DNMT3a、DNMT3b参与完成。

DNA甲基化修饰在维持正常细胞功能、基因表达的调控、染色体的结构维持、X染色体失活、基因组印迹、胚胎发育乃至疾病的发生中都是十分重要。因此，DNA甲基化修饰通过编程效应与胎源性精神疾病的发生密切相关。

2.2 DNA甲基化修饰在胎源性精神疾病中的作用

Barker Hypothesis认为，宫内的不良环境特别是暴露在发育可塑的窗口期的不良环境，可以通过表观遗传学修饰如DNA甲基化来编程某些组织的某些关键基因的表达，进而导致成年后某些疾病的发生。Molendi等[5]的研究发现，妊娠期母体应激（如物理束缚、接触噪声、不良的社会环境等）或高浓度糖皮质激素（Glucocorticoids，GCs）暴露都可以增加其成年后罹患某些疾病的风险增加，特别是神经精神系统疾病，这被认为与胚胎期编程某些关键基因的DNA甲基化改变有关。Conradt等[6]的研究发现，胎儿暴露于母体应激的宫内环境可以编程并改变GCs受体（NR3C1）和11β-羟基类固醇脱氢2型酶（11β-HSD2）的DNA甲基化水平。其中NR3C1与应激时产生的高浓度GCs结合，使下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamuspituitary-adrenal axis，HPA axis）发生负反馈调节，而HPA轴在神经发育过程中起着重要作用。11β-HSD2可以将活性GCs转化为无活性形式从而在宫内起到胎儿保护的作用[7]。Conradt等[6]的研究还发现，胎儿的母亲孕期患有抑郁情绪，其胎盘中NR3C1的CpG2甲基化水平升高；胎儿的母亲孕期患有焦虑，其胎盘11β-HSD2CpG4甲基化水平升高。NR3C1和11β-HSD2基因启动子区甲基化水平改变最终影响了HPA轴的反应性，而HPA轴反应性异常是诱发抑郁症等精神系统疾病的关键因素。Gudsnuk等[8]的动物实验研究发现，在大鼠妊娠第1周给予应激刺激，其雄性子代出生时下丘脑促肾上腺皮质激素（corti‐cotropin releasing hormone，CRH）基因表达增加，成年时NR3C1基因表达减少，通过进一步分析该子代下丘脑相关基因启动子区甲基化水平，结果发现其DNA甲基化水平降低，而NR3C1基因启动子区DNA甲基化水平升高。因此，DNA甲基化可以通过编程效应改变NR3C1和11β-HSD2的表达，导致子代成年后患某些精神系统疾病的风险增加。Matrisciano等[9]的研究表明，产前束缚应激（PRS）的后代海马和前额皮质中DNMT1和DNMT3a表达水平明显升高，PRS的小鼠本身的DNMT1和甲基 CpG结合蛋白 2（methyl CpG binding protein 2，MeCP2）特异性绑定增加，以及在启动子CpG富集区5-甲基胞嘧啶和5-羟甲基胞嘧啶含量增加，而DNMTs和MeCP2在DNA甲基化过程中至关重要。

流行病学调查发现[10-15]，低出生体重儿在成年后患精神障碍如抑郁症的概率明显高于正常出生体重儿，而母体孕期营养不良、应激等都可以使其子代出生时体重减轻。临床研究发现[16-17]，低出生体重儿的脑组织和胎盘中脑源性神经营养因子 （brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表达水平降低，正常出生体重儿的胎盘中BDNF表达水平在整个妊娠期处于平稳水平，而低出生体重儿BDNF表达的降低可能与胚胎期胎儿中枢神经系统DNA甲基化水平增加有关。此外，临床研究数据和动物实验提示[18-19]，产前应激或产前过度暴露GCs能够降低胎儿的出生体重，其中的原因为高浓度GCs通过编程效应导致胎儿NR3C1基因表达改变，而NR3C1表达的改变与其甲基化水平改变又是密切相关。因此，DNA甲基化修饰通过编程效应改变胎儿发育过程中某些组织中的某些关键基因的表达进而在精神系统疾病如抑郁症、焦虑等中起到重要的作用。

3 组蛋白修饰

3.1 概述

组蛋白修饰是指组蛋白氨基端的氨基酸残基可以被共价修饰，进而改变染色质构型，导致基因转录激活或基因沉默，在转录后水平进修饰基因表达。常见的组蛋白修饰包括：乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等。在翻译后修饰中，组蛋白会发生相应改变从而提供一种识别标志，为其他蛋白与DNA结合产生协同或拮抗效应。组蛋白乙酰化是重要的组蛋白修饰方式之一，是指在乙酰化转移酶（acetyltransferases，HATs）作用下将乙酰基添加到组蛋白的氨基酸残基上，乙酰化修饰大多发生在组蛋白H3的Lys9、14、18、23和H4的Lys5、8、12、16氨基酸位点上。而组蛋白去乙酰化是由组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDACs）来催化完成，HDACs包括四类Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ类，而大多数学者认为第Ⅰ类HDAC对基因的调节起重要作用。

正常情况下，细胞内组蛋白乙酰化与去乙酰化保持动态平衡。一般而言，组蛋白乙酰化与基因活化有关，而去乙酰化则与基因表达失活有关。因此，组蛋白乙酰化及去乙酰化与转录调节、细胞周期、细胞分化、增生、凋亡、衰老、DNA修复等密切相关。

3.2 组蛋白修饰在胎源性精神疾病中的作用

如前所述，孕期母体饮食、营养状况和子宫内环境对胎儿的生长发育是至关重要的。锌元素是母体怀孕期间必不可少的微量元素之一，食物来源的锌元素不仅参与甲基化的生成与调节，而且参与构成HDACs。Tache等[20]和Wang等[21]研究发现，H3K9的乙酰化影响了HDAC与过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子-1（PPAR-γcoactivator，PGC-1）基因启动子的结合导致其表达量的发生改变。PPARγ表达水平与胎儿体重、胎盘重量呈现正相关，而胎儿出生时的体重与其成年后患抑郁症等精神系统疾病的发生率密切相关。Yan等[22]研究发现，宫内生长受限子代小鼠的海马和脑白质周围的H3K9和H3K14乙酰化水平显著升高，脑内HDAC1的表达增加，提示海马乙酰化通过诱发脑内神经内分泌重编程，从而使机体出现异常表现。因此，孕期宫内的不良环境通过组蛋白乙酰化编程脑组织中一些关键基因的表达，从而对胎儿的生长发育造成影响使其成年后罹患精神系统疾病发生率增加。

有研究发现，组蛋白乙酰化与神经发生有关，HATs和HDACs共同决定组蛋白乙酰化水平，从而精确调控基因转录和表达。研究表明[22]，HATs缺失与许多神经退行性疾病发生有关，姜黄素（HAT抑制剂）也可以促进神经发生，突触再生，抑制胶质细胞分化，另外，姜黄素可以通过多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶和Caspase-3途径诱导细胞凋亡，从而在决定神经干细胞的命运中起重要作用。Guan等[23]研究表明，HDACs通过调节染色质结构和抑制特异性转录因子调控细胞生长和分化，小鼠胚胎不同时间点的HDAC1、HDAC2、HDAC3的表达，发现其在中后期表达均增高，而HDAC2过表达时树突棘密度、树突数量以及突出可塑性降低，表现为记忆受损，而HDAC2敲除记忆力可以改善，表明HDAC2可以调节海马区突触形成以及可塑性。提示HATs和HDACs与胚胎期胎儿神经系统的发育密切相关。

哺乳动物中的一些印迹基因（如IGF2和H19）表达与胎盘的发育有关，同时这些基因表达水平对于胎儿出生时体重有重要的影响[24]。Soshnikova等[25]研究发现，HDACs可以去除同源基因（Hox）启动子区的组蛋白赖氨酸甲基化抑制标记（H3K27 me3/me2），进而增加基因的表达水平，维持胎儿体重的增长。而胎儿出生时的体重与其成年后抑郁症的发病率有关。因此，孕期的不良的宫内环境通过组蛋白修饰来改变胎儿发育过程中一些印迹基因表达进而导致其成年后一些神经精神系统疾病的发生。

4 microRNA转录修饰

4.1 概述

microRNA是一类大小为19~23个核苷酸的内源性非编码单链小分子RNA，它们通过与靶基因mR‐NA的3'UTR互补配对导致mRNA分子翻译受到抑制发挥基因转录后调节作用。编码microRNAs的基因最初产生一个长的pri-RNA分子，这种初期分子还需要被剪切成70~90个碱基大小、具发夹结构单链RNA前体（pre-miRNA）并经过Dicer酶加工后生成。microRNA在进化上表现出保守性，在表达上表现出时空特异性和组织特异性。目前研究认为[26]，DNA甲基化和组蛋白修饰是调控microRNA表达的主要方式和手段，主要机制是调节细胞内一些关键基因表达；microRNA也可以通过多种途径影响表观遗传，如调节DNA甲基化转移酶表达，直接维持细胞中DNA甲基化或改变组蛋白修饰等途径[27-28]。

microRNA在机体整个生命动过程中具有广泛调节功能，其参与并调控细胞凋亡和分化、脂肪代谢、神经元发育、激素分泌等许多生理过程并在其中发挥重要的作用。越来越多的研究发现[26-28]，microRNA除了心血管系统外，在脑组织中表达也较为丰富，且mi‐croRNA表达随胚胎脑组织发育而变化并参与了突出可塑性的形成。所以，microRNA与神经精神系统疾病、脑血管疾病等重大疾病的发生发展密切相关。

4.2 microRNA转录修饰在胎源性精神疾病中的作用

研究证实，microRNA对于生命体早期环境改变[29-30]和受到压力刺激时[31-32]胎儿神经系统发育非常重要。此外，越来越多的研究还表明[33-38]，许多常见的精神神经系统疾病，如双相情感障碍、精神分裂症、孤独症、抑郁情绪等都与脑内microRNA表达异常有关。Zucchi等[39]的基因芯片分析：妊娠期母体应激的新生儿脑组织（产前应激组比对照组）共有336个mi‐croRNA的表达异常，其中131个microRNA表达下调和205个microRNA表达上调，包括上调一些已被证实且具有重要神经生理功能的microRNA的表达，如 miR-23a、miR-129-2、miR-98、miR-9、miR216-5p、miR-667；下调如miR-361、miR-17-5p、miR-425、miR-345-5p、miR-505，提示妊娠期母体应激可能通过调控一些microRNA表达来影响胎儿脑发育从而影响其成年后罹患某些精神系统疾病的发生率。

众所周知，过多的外源性GCs可以通过胎盘屏障到达胎儿大脑[40]，高浓度的GCs可以通过动态变化调节microRNA表达来改变脑组织中一些关键基因的表达[41]。例如，在GCs应激反应动物模型中已经鉴定几个microRNA可以下调糖皮质激素受体（GR）表达，如miRNA-124a可以通过结合GR的3'UTR来抑制GR的表达，同时过表达miRNA-18a和miRNA-124a可以减弱GR介导的反式激活作用，提示microRNA通过维持GR正常表达水平从而在脑发育中起到重要作用。应激刺激直接影响胚胎期胎儿脑组织中mi‐croRNA表达水平[42]，产前应激通过细胞因子免疫反应上调脑组织中mirRNA-98表达[43]。

有报道BDNF自身就是一些miRNA的靶标，例如，miRNA-30a和miRNA-195可以直接与BDNF 3'UTR结合，从而降低其表达水平，这一功能直接与HPA轴相关；Gao等[44]研究认为，在BDNF的作用下，脑特异性miRNA-134通过结合LIM激酶1（LIM ki‐nase，LIMK-1）干扰树突棘生长。过表达miRNA-134可抑制cAMP反应元件结合蛋白损害记忆的形成和突触的可塑性，下调转录因子反过来抑制BDNF的表达，从而形成miRNA-134和BDNF的复杂反馈调节网络。因此，microRNA转录修饰通过编程某些组织中某些关键基因的表达在胚胎期胎儿脑发育以及其成年后精神系统疾病中有重要的作用。

5 结语与展望

随着人类生活压力和环境污染的不断增加，胎儿面临的宫内不良环境因素也日益增多。这些不良的宫内环境因素通过表观遗传学修饰影响编程效应，进一步导致其成年后罹患某些慢性疾病的风险大大增加。因此，研究表观遗传修饰在宫内胚胎发育中编程效应的作用，可以全面提高人们认识孕期应激、饮食和环境因素改变对胎儿生长发育的影响以及其成年后相关疾病的发生，从而更好地理解成年疾病的胎儿起源学说，这将对表观遗传学相关疾病的产前诊断、预防和治疗产生重要的意义。虽然目前还未正式开展胚胎期表观遗传修饰改变的临床疾病诊断和治疗工作，但有理由相信，随着表观遗传学研究的不断深入发展，人工干预表观遗传修饰必将成为人类优生优育和疾病治疗的一条全新的途径。

[1]Gluckman PD，Hanson MA，Cooper C，et al.Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease[J]. New England Journal of Medicine，2008，359（1）：61-73.

[2]Weinstock M.Intrauterine factors as determinants of depres‐sive disorder[J].Isr J Psychiatry Relatsci，2010，47（1）：36-45.

[3]Tarry-Adkins JL，Ozanne SE.Mechanisms of early life programming：current knowledge and future directions[J]. The American Journal of Clinical Nutrition，2011，94（6 Suppl）：1765S-1771S.

[4]Mathews HL，Janusek LW.Epigenetics and psychoneuroim‐munology：mechanisms and models[J].Brain，Behavior，and Immunity，2011，25（1）：25-39.

[5]Molendi CO，Laborie C，Scarpa MC，et al.Maternal peri‐natal undernutrition alters postnatal development of chro‐maffin cells in the male rat adrenal medulla[J].Neuroen‐docrinology，2009，90（1）：54-66.

[6]Conradt E，Lester BM，Appleton AA，et al.The roles of DNA methylation of nr3c1 and 11β-hsd2 and exposure to mater‐nal mood disorder in utero on newborn neurobehavior[J]. Epigenetics，2013，8（12）：1321-1329.

[7]Togher KL，O'Keeffe MM，Khashan AS，et al.Epigenetic reg‐ulation of the placental hsd11b2 barrier and its role as a critical regulator of fetal development[J].Epigenetics，2014，9（6）：1.

[8]Gudsnuk K，Champagne FA.Epigenetic influence of stress and the social environment[J].ILAR Journal，2012，53（3-4）：279-288.

[9]Matrisciano F，Tueting P，Dalal I，et al.Epigenetic modifi‐cations of gabaergic interneurons are associated with the schizophrenia-like phenotype induced by prenatal stress in mice[J].Neuropharmacology，2013，68：184-194.

[10]Monset-Couchard M，De Bethmann O，Relier J.Long term outcome of small versus appropriate size for gestation‐al age co-twins/triplets[J].Archives of Disease in Child‐hood-Fetal and Neonatal Edition，2004，89（4）：F310-F314.

[11]Kirkegaard I，Obel C，Hedegaard M，et al.Gestational age and birth weight in relation to school performance of 10-year-old children：a follow-up study of children born after 32 completed weeks[J].Pediatrics，2006，118（4）：1600-1606.

[12]Aarnoudse-Moens CSH，Weisglas-Kuperus N，van Gou‐doever JB，et al.Meta-analysis of neurobehavioral out‐comes in very preterm and/or very low birth weight chil‐dren[J].Pediatrics，2009，124（2）：717-728.

[13]Heinonen K，Raikkonen K，Pesonen AK，et al.Behavioural symptoms of attention deficit/hyperactivity disorder in preterm and term children born small and appropriate for gestational age：a longitudinal study[J].BMC Pediatrics，2010，10（1）：91.

[14]Ribeiro LA，Zachrisson HD，Schjolberg S，et al.Attention problems and language development in preterm lowbirth-weight children：cross-lagged relations from 18 to 36 months[J].BMC Pediatrics，2011，11（1）：59.

[15]Ishida M，Monk D，Duncan AJ，et al.Maternal inheri‐tance of a promoter variant in the imprintedphlda2 gene significantly increases birth weight [J].The American Journal of Human Genetics，2012，90（4）：715-719.

[16]Coupe B，Dutriez-Casteloot I，Breton C，et al.Perinatal undernutrition modifies cell proliferation and brain-de‐rived neurotrophic factor levels during critical time-win‐dows for hypothalamic and hippocampal development in the male rat[J].Journal of Neuroendocrinology，2009，21（1）：40-48.

[17]Mayeur S，Silhol M，Moitrot E，et al.Placental bdnf/trkb signaling system is modulated by fetal growth distur‐bances in rat and human[J].Placenta，2010，31（9）：785-791.

[18]Cottrell EC，Seckl JR.Prenatal stress，glucocorticoids and the programming of adult disease [J].Front Behav Neu‐rosci，2009，3：19.

[19]Radtke KM，Ruf M，Gunter H，et al.Transgenerational im‐pact of intimate partner violence on methylation in the promoteroftheglucocorticoidreceptor[J].TranslationalPsy‐chiatry，2011，1（7）：e21.

[20]Tache V，Ciric A，Moretto-Zita M，et al.Hypoxia and trophoblast differentiation：a key role for pparγ [J].Stem Cells and Development，2013，22（21）：2815-2824.

[21]Wang L，Xu S，Lee JE，et al.Histone h3k9 methyltrans‐ferase G9a represses PPARγexpression and adipogene‐sis[J].The EMBO Journal，2013，32（1）：45-59.

[22]Yan Y，Liu L，Wang J，et al.Prenatal nicotinic exposure suppresses fetal adrenal steroidogenesis via steroidogenic factor 1（sf-1）deacetylation[J].Toxicology and Applied Pharmacology，2014，277（3）：231-241.

[23]Guan JS，Haggarty SJ，Giacometti E，et al.HDAC2 negative‐ly regulates memory formation and synaptic plasticity[J]. Nature，2009，459（7243）：55-60.

[24]Bouwland-Both MI，van Mil NH，Stolk L，et al.DNA methy‐lation of igf2dmr and h19 is associated with fetal and infant growth：the generation study[J].PloS One，2013，8（12）：e81731.

[25]SoshnikovaN，DubouleD.Epigenetic regulation of hox gene activation：the waltz of methyls[J].Bioessays，2008，30（3）：199-202.

[26]Pan MH，Lai CS，Wu JC，et al.Epigenetic and disease tar‐gets by polyphenols[J].Current Pharmaceutical Design，2013，19（34）：6156-6185.

[27]Lin CL，Lee PH，Hsu YC，et al.Microrna-29a promotion of nephrin acetylation ameliorates hyperglycemia-induced podocyte dysfunction[J].Journal of the American Society of Nephrology，2014：25（8）：1698-1709.

[28]Zuo J，Xia J，Ju F，et al.Microrna-148a can regulate runtrelated transcription factor 3 gene expression via modu‐lation of DNA methyltransferase 1 in gastric cancer[J]. Molecules and Cells，2013，35（4）：313-319.

[29]ZucchiFCR，YaoY，MetzGA.Thesecretlanguageofdestiny：stressimprintingandtransgenerationaloriginsofdisease[J]. Epigenomics and Epigenetics，2012DOI：10.3389/fgene. 2012.00096.

[30]CohenJE，LeePR，ChenS，etal.Micrornaregulationofhome‐ostatic synaptic plasticity[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2011，108（28）：11650-11655.

[31]Babenko O，Kovalchuk I，Metz GA.Epigenetic program‐ming of neurodegenerative diseases by an adverse envi‐ronment[J].Brain Research，2012，1444：96-111.

[32]Babenko O，Golubov A，Ilnytskyy Y，et al.Genomic and epigenomic responses to chronic stress involve mirnamediated programming[J].PloS One，2012，7（1）：e29441.

[33]Kocerha J，Faghihi MA，Lopez-Toledano MA，et al.Mi‐crorna-219 modulates nmda receptor-mediated neurobe‐havioral dysfunction [J].Proceedings of the National A‐cademy of Sciences，2009，106（9）：3507-3512.

[34]Keller A，Leidinger P，Lange J，et al.Multiple sclerosis：microrna expression profiles accurately differentiate pa‐tients with relapsing-remitting disease from healthy con‐trols[J].PLoS One，2009，4（10）：e7440.

[35]Dinan TG.Micrornas as a target for novel antipsychotics：a systematic review of an emerging field[J].The International Journal of Neuropsychopharmacology，2010，13（3）：395-404.

[36]Song L，Liu H，Gao S，et al.Cellular micrornas inhibit replication of the h1n1 influenza a virus in infected cells[J]. Journal of Virology，2010，84（17）：8849-8860.

[37]Wu H，Tao J，Chen PJ，et al.Genome-wide analysis reveals methyl-CpG-binding protein 2-dependent regulation of micrornas in a mouse model of rett syndrome[J]. Proceedings of theNationalAcademyofSciences，2010，107（42）：18161-18166.

[38]Voineskos AN，Lerch JP，Felsky D，et al.The brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and prediction of neural risk for alzheimer disease [J]. Archives of General Psychiatry，2011，68（2）：198-206.

[39]Zucchi FC，Yao Y，Ward ID，et al.Maternal stress induces epigenetic signatures of psychiatric and neurological diseases in the offspring [J].PloS One，2013，8（2）：e56967.

[40]Rinaldi A，Vincenti S，De Vito F，et al.Stress induces region specific alterations in microRNAs expression in mice[J].Behavioural Brain Research，2010，208（1）：265-269.

[41]Zucchi FC，Kirkland SW，Jadavji NM，et al.Predictable stress versus unpredictable stress：a comparison in a rodent model of stroke[J].Behavioural Brain Research，2009，205（1）：67-75.

[42]Frankfurt M，Salas-Ramirez K，Friedman E，et al.Cocaine alters dendritic spine density in cortical and subcortical brain regions of the postpartum and virgin female rat[J]. Synapse，2011，65（9）：955-961.

[43]Hu G，Zhou R，Liu J，et al.Microrna-98 and LET-7 confer cholangiocyte expression of cytokine-inducible src homology 2-containing protein in response to microbial challenge[J].The Journal of Immunology，2009，183（3）：1617-1624.

[44]Gao J，Wang WY，Mao YW，et al.A novel pathway regulates memory and plasticity via sirt1 and mir-134[J]. Nature，2010，466（7310）：1105-1109.

Progress of research on epigenetic modifications in fetal original mental diseases

BAO Qingyue XU Yongjun SHENG HuiNI Xin
Department of Physiology,the Second Military Medical University,Shanghai 200433,China

Programming effect means that the adverse intrauterine factors could lead to a permanent change in molecules or tissue structures.When the individuals grow up,this effect may affect the reaction to their environment which further increased susceptibility of adult diseases.The mechanism has not been clearly illustrated by now.Re‐cently,studies revealed that epigenetics,such as DNA methylation,histone acetylation and microRNA transcriptional modification may be important mechanisms for programming effect.In this review,this paper discuss the epigenetics in the development of fetal origins mental disease,hoping to discover some new revelation in some fetal origins of adult disease.

Fetal origins mental disease;Programming effect;DNA methylation;Histone acetylation;microRNA tran‐scriptional modification

R33

A

1673-7210（2015）03（c）-0038-06

2014-12-20本文编辑：任 念）

鲍青悦（1986.12-），女，第二军医大学生理学专业2012级在读硕士研究生；研究方向：生殖内分泌。

倪鑫（1963.3-），女，博士生导师，教授，第二军医大学生理教研室主任；研究方向：生殖内分泌。