骨质疏松症治疗药物的研究进展

闫景刚 段卫华.中国人民武装警察8630部队医院，天津 3006；.天津中医药大学语言文化学院，天津 30093

骨质疏松症治疗药物的研究进展

闫景刚1段卫华2
1.中国人民武装警察8630部队医院，天津 300161；2.天津中医药大学语言文化学院，天津 300193

随着对骨质疏松症发病机制、病理学特征等进一步认识，治疗药物的研究也不断深入。临床治疗骨质疏松症的药物可分为促进骨形成药物如甲状旁腺激素、他汀类等，抑制骨吸收药物如雌激素、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐类、狄诺塞麦等，既能抑制骨吸收又能促进骨形成的药物如锶盐，钙剂和维生素D及衍生物以及中医药等。文章对以上目前国内外治疗骨质疏松的药物研究进展做一综述。

骨质疏松症；促进骨形成；抑制骨吸收

原发性骨质疏松症是一种多病因引起、机制复杂的疾病，以骨量减少、骨组织微结构破坏、骨强度下降、骨脆性增加、易发骨折为特点的全身性代谢性骨病。随着我国老龄化社会的形成，预测到2050年，骨质疏松患者（包括骨量减少）将达2.12×108例，占总人口的13.2%[1]，成为严重的公共健康问题。本文就其治疗药物的研究进展做一综述。

1 促进骨形成药物

1.1 甲状旁腺激素

内源性甲状旁腺激素（parathyriodhormone，PTH）具有促进骨形成和骨吸收的双重作用，小剂量时可促进骨形成，而大剂量时促进破骨细胞前体细胞和间质细胞向破骨细胞转化，活化破骨细胞，促进骨基质和骨盐溶解。特立帕肽（Teriparatide）为重组人甲状旁腺激素（rhPTH1-34），2002年经FDA批准在美国上市。从注射特立帕肽的骨折动物分离骨髓间质干细胞，其Osx和Runx2表达上调，成骨细胞成熟加快，特立帕肽可能作用于骨髓间质干细胞的Osx途径[2]。

1.2 他汀类

近年来研究发现，他汀类通过调节骨形成蛋白（BMP）-2促进骨形成，同时减少成骨细胞凋亡，抑制破骨细胞活性，增加骨密度，且脂溶性他汀比水溶性他汀骨保护作用更强。部分临床试验表明：使用他汀的患者比未使用的患者股骨骨密度高，骨折危险减少[3]。洛伐他汀和斯伐他汀能升高小鼠牙周膜细胞碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（OCN）、骨唾液酸糖蛋白和BMP-2 mRNA表达，并通过ERK1/2通路促进成骨细胞分化[4]。斯伐他汀可治疗雌激素缺乏导致的骨质疏松，升高雌激素受体（ER）α表达，并在骨中和雌二醇起协同作用[5]，增加骨形成速率及骨抗压强度[6]。此外，罗苏伐他汀能促进成骨细胞分化[7]。

1.3 氟化物

氟对骨有高度亲和性，可取代羟磷灰石形成氟磷灰石，而氟磷灰石不易被破骨细胞溶解吸收，从而增加骨强度。氟可刺激成骨细胞有丝分裂，增加成骨细胞数量和活性，促进骨形成。用低剂量或缓释氟同时加服钙剂，可以降低骨质疏松椎骨骨折的发生率。并且氟化物与双膦酸盐类或雷诺昔芬联合应用，可升高骨密度，减少骨折发生率，明显优于单独使用[8]。

2 抑制骨吸收药物

2.1 雌激素

当女性进入绝经期后，体内雌激素水平急剧下降，骨吸收增加，骨量丢失，诱发绝经后骨质疏松症。雌激素及雌激素类似物可直接与骨组织中雌激素受体结合，刺激成骨细胞增殖和胶原合成，抑制成骨细胞分泌骨吸收刺激因子，降低骨转换，抑制骨吸收，并可促进维生素D3的产生，降低破骨细胞对甲状旁腺素的敏感性，减少骨吸收，促进降钙素合成[9]。雌激素长期使用时会导致患乳腺癌、脑卒中和心脏病的危险性增加[10]。

2.2 选择性雌激素受体调节剂

选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen recep‐tomodulators，SERMs）是一类人工合成的非激素制剂，可防治骨质疏松而不增加乳腺癌的发生率。按药物研发的顺序，SERMs可分为三代，第一代他莫昔芬，第二代雷诺昔芬，第三代包括苯卓昔芬、拉索昔芬、阿佐昔芬等。

雷洛昔芬能改善骨密度和骨转换指标，减少骨折风险，同时减少转移性乳腺癌风险[11-12]。雷诺昔芬呈剂量依赖性地显著抑制menin转染细胞生长。他莫昔芬类似作用远小于雷诺昔芬[13]。苯卓昔芬对ER具有高亲和力，能改善骨和脂质代谢，减少高风险患者非椎骨骨折的比例，提高骨密度，降低骨转换指标，且耐受性好，未发现其对生殖系统和乳腺组织有损害[14]。研究发现，骨质疏松症妇女经3年苯卓昔芬治疗，椎骨骨折减少42%[15]。因此，苯卓昔芬是绝经后骨质疏松，特别是高风险骨折患者地有效选择。拉索昔芬相比其他SERMs，具有较高的生物利用度，且能显著改善骨密度和骨转换生化指标。拉索昔芬安全性较高，副作用主要包括潮热、腿部痉挛等[16]。一项对因连续使用PTH（1-34）引起的骨急性分解的前瞻性随机安慰剂对照实验结果表明，减少尿钙排出和骨吸收是雌激素和雌激素拮抗剂/激动剂维持骨量的机制之一[17]。综上所述，SERMs对骨质疏松症具有良好的治疗作用，同时可避免雌激素的不良反应。

2.3 植物雌激素

植物雌激素（phytoestrogen，PE）为一系列来自植物的复合物，存在于大部分植物、水果和蔬菜中，PE能与体内的雌激素受体结合，具有雌激素和抗雌激素双重效应，发挥何种效应取决于内源性激素的量和ER的种类和数量。

从大豆中提取的异黄酮类化合物及其衍生物依普拉芬（Ipriflavone）是PE的代表性药物，它兼具抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用，是一种理想的抗骨质疏松药物。依普黄酮作用机制与雌激素类似，通过减少破骨细胞前体细胞的增殖和分化，抑制破骨细胞活性，从而降低骨吸收[18]。同时，依普黄酮具有促进成骨细胞的增殖，促进骨胶原形成和矿化，增加骨量的作用[19]。

更年期患有骨质疏松的患者口服钙和维生素D同时加服依普拉芬，能显著缓解潮热和骨痛，骨密度（BMD）及血清钙显著升高，ALP、甲状旁腺激素（PTH）、抗酒石酸酸性磷酸酶显著下降[20]。

2.4 双膦酸盐类

双膦酸盐类（bisphosphonates，BPs）药物是一类化学性质稳定的非生物性焦磷酸盐衍生物，是目前应用最广泛、疗效突出、能抑制骨吸收增强的药物，包括老年性及糖皮质激素导致的骨质疏松、恶性肿瘤骨转移等。对于大多数骨质疏松患者，双膦酸盐类药物可作为首选药物，最佳方案为在治疗前和治疗期间摄入足够的钙和维生素D，定期监测血清骨转换指标水平[21]。双膦酸盐类药物主要包括依替膦酸钠、帕米膦酸、阿仑膦酸钠、伊班膦酸盐、唑来膦酸等。利塞膦酸盐对胃的副作用小于阿仑膦酸盐和米诺膦酸，可能比其他双膦酸盐类药物安全性更高[22]。

2.5 降钙素

降钙素（caicitonin，CT）可以直接与破骨细胞的受体结合，刺激环磷酸腺苷（cAMP）产生，激活蛋白激酶，短期抑制破骨细胞活性，长期抑制破骨细胞增殖，从而抑制骨吸收，降低骨转换。此外，CT可以作用于神经中枢特异性受体，升高内啡肽水平，具有止痛的功效[23]。

2.6 狄诺塞麦

狄诺塞麦（Denosumab）是人源性的单克隆抗体，2009年被FDA批准用于治疗绝经后骨质疏松[24]，并被美国临床内分泌医师学会列为治疗妇女绝经后骨质疏松症诊疗指南中的一线用药[25]。其作用靶向针对OPGRANKL-RANK系统，狄诺塞麦对RANKL高度亲合力，竞争性抑制RANKL和RANK结合，抑制破骨细胞分化，从而减少骨吸收，其作用类似于骨保保护素[26]。狄诺塞麦目前尚无针对中国人的临床对照实验，其针对中国人的有效性及安全性有待进一步研究[27]。

3 钙剂和维生素D及其衍生物

钙的摄入对骨生长发育起着重要作用，钙制剂对维持老龄化有关的皮质骨骨量，使其丢失相对减少有一定作用，虽然其作用不及其他治疗骨质疏松药物，但优于不补充钙剂者。研究提示，单纯补钙效果不明显，一旦停药其效果不能持续，其效果与剂量间关系不大[28]。

维生素D主要通过其代谢物骨化三醇参与调节体内钙和磷的平衡，因其在肾脏转化为最终产物，因而维生素D只适用于肝肾功能正常人群使用。而对于老年骨质疏松症患者，由于肝肾功能均有不同程度减退，维生素D不易活化，因此老年人更宜选用骨化三醇。

4 锶盐

锶盐（Strontium）代表药物雷奈酸锶是既能抑制骨吸收又能促进骨形成，具有双重作用的抗骨质疏松药物。雷奈酸锶可通过降低破骨细胞活性、减少破骨细胞分化、诱导破骨细胞凋亡等多种途径抑制骨吸收，同时通过增强成骨细胞前体细胞的增殖和分化，促进骨形成，并可持续提高骨密度，具有多部位的抗骨折作用[29]。

Reginster等[30]对5091例患骨质疏松的绝经后妇女进行随机、双盲、多因素分析，研究期间使用雷奈酸锶同时服用钙和维生素D；结果显示，患有骨质疏松的绝经后妇女每日口服雷奈酸锶可以安全有效的预防非脊椎性骨折，3年内，服药组患者首次非椎骨性骨折发生率明显下降；3年后，股骨和髋骨骨密度分别增加了8.2%和9.8%；研究期间没有发现明显的不良反应，表现出良好的耐受性。随后，Reginster等[31]又对使用10年以上雷奈酸锶长期药效和安全性进行研究，结果显示，长期使用雷奈酸锶治疗可持续显著升高骨密度、维持抗骨折效果达10年以上；用药6~10年患者和用药0~5年患者对照椎骨和非椎骨骨折发生率，分别下降了35%和38%；同时雷奈酸锶具有较高的安全性。

5 中医药对骨质疏松症的治疗

祖国传统医学中并无“骨质疏松症”这一病名，根据骨质疏松症的临床表现特点，与中医典籍中记载的“骨痹”“骨痿”“骨蚀”“骨极”等病颇为相似。病机以肾气虚损，脾胃虚弱，肝失疏泄及瘀血痰浊阻络为主，交互影响。骨质疏松症病位在骨，涉及肾脾肝，其病因病机虚实夹杂，肾虚为其根本病机。肾气盛衰是骨之荣枯的根本。脾胃虚损，运化失权；肝失疏泄；瘀血阻络亦是导致骨质疏松发病的重要因素。根据病因病机，中医临床把骨质疏松症辨证分为肾阴虚、肾阳虚、脾胃虚弱、肝血虚损、气虚血瘀、脾肾阳虚等证型，多以补肾健脾、益气活血等中药组方治疗[32]，又以补肾中药多用。

单味中药如淫羊藿、补骨脂、骨碎补、巴戟天、杜仲、菟丝子、蛇床子等对于防治原发性骨质疏松症有明显效果[33]。现代药理研究表明，杜仲、续断、蛇床子、补骨脂、淫羊藿、鹿茸、熟地等多味中药具有抗骨质疏松作用，通过提高实验动物骨密度，改善骨质量，促进成骨细胞增殖、分化，抑制成骨细胞凋亡，促进骨髓基质干细胞的成骨性分化等多种途径发挥作用[34]。

中医药在治疗骨质疏松症表现出多靶点、多途径的优势，可在缓解临床症状、提高骨量、改善骨强度等方面发挥作用，但是存在着作用机制研究尚不深入明确、临床缺乏大样本随机双盲安慰剂对照实验等诸多问题，这些都有待进一步深入研究。

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Research advances in medicine for treatment of osteoporosis

YAN Jinggang1DUAN Weihua2
1.8630 Corps Hospital of Chinese People's Armed Police Force,Tianjin 300161,China;2.College of Language and Culture,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China

With further cognition of pathogenesis and pathological of osteoporosis features,research of medicine for os‐teoporosis treatment is deeper and deeper.There are five categories of the medicine for treatment of osteoporosis ac‐cording to the pathogenesis:bone formation-promoting medicine,including parathyroid hormone,statins;medicine for inhibiting bone resorption,including estrogen,selective estrogen receptomodulators,bisphosphonates,Denosumab and so on;medicine for both anti-resorptive and formation-promoting of bone,including Strontium;the others including calcium,Vitamin D and traditional Chinese medicine.This article summarizes the research progress in drug for treat‐ment of osteoporosis at home and abroad.

Osteoporosis;Bone formation-promoting;Bone resorption-inhibition

R589

A

1673-7210（2015）03（c）-0034-04

2014-12-21本文编辑：程 铭）

天津市中医药管理局中医中西医结合科研项目（编号13109）。

段卫华（1973-），女，汉族，山西平遥人，博士，主要从事中药药理研究。