微针新型经皮给药新技术的应用及研究进展

向志芸，李小芳，罗开沛，周维，杨露，林浩，刘海霞

微针新型经皮给药新技术的应用及研究进展

向志芸，李小芳，罗开沛，周维，杨露，林浩，刘海霞

药物通过皮肤表面进入体内，并通过循环发挥其药效就是所谓的经皮给药，但是经皮给药这种给药方式有一个很大的障碍——皮肤。如何克服皮肤的障碍，促进药物的渗透是药剂研究者一直以来备受关注的。通过经皮给药的药物载体有很多，如醇质体、传递体、微乳、非离子 囊泡等，这些都是化学促渗透的方法。本文主要对一种新型的物理促渗透方法进行介绍，经过大量文献资料的查阅，对微针这种经皮给药新技术的应用和研究的最新进展进行阐述。

微针；经皮给药；应用

经皮给药制剂是通过皮肤吸收药物并发挥作用的制剂，药物在皮肤局部发挥药效。也可以经过皮肤吸收后，渗透到皮肤的深层组织或者经过血液循环而到达全身而发挥药效。由于将药物制成经皮给药制剂具有很多其他剂型无法具备的优点，因而有着广泛的应用。首先，它能避免口服给药可能发生的药物经过肝脏的转化而使进入体循环的药量减少，并避免了药物在胃肠道中易被破坏或对胃肠道的较大刺激性。其次，经皮给药后，药物在体内的血药浓度能够保持相对稳定，避免峰谷现象发生。再者，从病人的角度出发，由于其使用方便、在治疗和中断治疗方面都是可控的，从而使病人更易接受。然而，这种给药途径的一个重要难题就是皮肤对药物的吸收的屏障作用[1]。为改善这种屏障作用，药剂研究者进行不断地探索，各种新型透皮给药技术不断地涌现，无论是物理的还是化学的都有很多。化学方法如：脂质体、包合物、前体药物等；物理方法如：离子导入、电穿孔、激光技术等。本文主要介绍一种物理促渗透方法——微针，在1998年，自从Henry将微针运用于透皮给药以后，微针就受到越来越多的学者的关注和研究[2]。由于微针既具有注射给药的优点，又具有经皮给药的优点，同时相对注射给药，微针对皮肤造成的创伤是极小的，而且病人不会有痛感，再加上微针在使用时能够达到精确定位、安全高效的效果，受到了越来越多人的青睐[3～5]。

1 微针的促渗透机制研究

皮肤有吸收外来物质的能力，其中经皮吸收是皮肤局部药物治疗的一种重要方式。皮肤吸收药物的途径有：①角质层；②毛囊、皮脂腺；③汗管。其中通过角质层吸收是经皮吸收的主要途径。被皮肤所能吸收的物质为少量的水、微量气体和一些脂溶性物质，水溶性物质和一些药物大分子则不易被吸收。基于这些问题，给通过经皮吸收途径给药的药物造成了困难。针对皮肤的这种特殊结构和特点制造出针对性强的微针就可以解决这些困难了[6～7]。

微针的促渗透机制与其它化学方法和其它物理方法都不同。如醇质体是因为它本身所含的乙醇使其结构能表现出更好地流动性、变形性而促进皮肤吸收；而物理方法如离子导入、电穿孔都是通过物理方法将皮肤角质层排列有序的脂质层打乱，破坏其有序排列，从而使药物更易透过皮肤角质层。微针是通过其对皮肤进行穿刺，经过这样的处理后，使皮肤形成微小的间隙或者通道，药物是通过这个接近微米级的通道而进入皮肤深层，从而发挥药效[8～9]。

2 微针的构造和使用类型

微针是一种长度约为100～2000μm的微针，针头的形状各异，有三角形、梯形、矛形等[7]。在构造上来说，微针有两种，一种是实心微针，一种是空心微针。主要是由硅、玻璃、钛合金、不锈钢等金属材料制成。所使用的材料不同，其性能也各不相同，实际应用中会根据需要使用合适的材料来制备适宜的微针。实心微针主要用于对大分子物质经皮给药时的经皮传递，空心微针由于内部是个中空的系统，因而可以贮存少量的液体，从而将这些微量液体带入皮肤深层，促进吸收[3]。微针技术应用于经皮给药，其给药的方式多种多样。具体有以下几种：①对皮肤进行前处理：微针作为一种大小到微米级别的工具，可以在使用普通经皮给药制剂如软膏剂、贴剂等之前，使用微针对皮肤进行穿刺和拔出，通过这个过程，在皮肤的角质层形成微小孔道，当药物覆盖在皮肤表面时，就可以通过这个微小通道渗透到皮肤的深层。②将药物涂在微针的表面（涂层微针）：通常是将水溶性的药液涂抹在微针的表面或者将微针侵入药液中，经过多次干燥处理，使在微针上的药液浓度尽量大些。将涂层微针刺入皮肤后，药物会从微针上脱落下来，然后进入皮肤深层。③可降解聚合物微针：这种微针是使用特殊材料如可进行生物降解的聚合物来制备成可负载药物的微针阵列。这种微针的最大特点是具备一定的缓释效果，对于那些需要缓慢释放药物发挥药效的药物来说是一种很好的载体，同时，这种微针再刺入皮肤后，可在皮肤内进行生物降解，且不会留下其他残留物，药物就是通过在皮肤内缓慢溶解而释放药效的。④空心微针：最常用的优点是它能像注射用的针头一样搭载液体药物。一般根据需要又分为两种空心微针，一种是单一的空心微针，这种微针与一般使用的注射针头比较起来，这种微针没有痛感，使病人较易接受；另一种微针是应使用面积较大的需要而产生的，这种微针是多个微针组成的微针阵列，它可以再一次给药过程覆盖较大面积的皮肤，这种微针一般起效比较快，发挥面积大，因而生物利用度较高[10～13]。

3 微针技术在各种药物中的应用情况

3.1 强亲水性药物左旋肉碱的应用

左旋肉碱是一种治疗心脏疾病、尿毒症、糖尿病等患者因为缺少左旋肉碱而引发的身体不适的药物。这种药物具有很强的亲水性，临床使用的制剂一般是口服制剂或者是供注射用的制剂。但是，由于其强亲水性，药物经口服后，不易被胃肠道吸收，大多研究结果表示，其在胃肠道的生物利用度只有不到20%，所以口服制剂的生物利用度较低。静脉注射时，经测定其血药浓度较高，但是由于其在体内的代谢较快，无法到达需要的肌肉组织，因而也无法满足用药需求。鉴于此，张锁慧等将微针利用到经皮给药中，探索了经微针处理后，左旋肉碱凝胶制剂的渗透性能。实验中，先用猪耳朵皮模拟人的皮肤，然后再微针对皮肤进行预处理，使皮肤的角质层有细小的微孔道，然后再将左旋肉碱水凝胶贴片贴于皮肤，观察了使用微针阵列处理组和未使用微针阵列处理组的渗透性。结果显示：用微针阵列处理后的累计渗透量是 (90.4 8 ±14.71) mg．cm-2，贴片中的药物残余量为 (550 ±22) mg．rat-1；而未使用微针阵列的完整皮肤组的累计渗透量是(2.97±0.06) mg．cm-2，贴片中药物残余量为 (764 ±30) mg．rat-1，与给药之前给药量750mg．rat-1并无明显区别。由这组数据表明使用微针对皮肤处理能显著提高其累计渗透量，能改善皮肤的渗透性能[14]。

3.2 胰岛素的应用

胰岛素作为糖尿病患者的常用药，由于其强亲水性、分子量较大、不易透过生物膜，因而目前较长使用的给药方式还是注射给药。但由于注射给药对患者要求较高，患者要注意是否会有低血糖反应，注射部位的皮肤是否有硬结或疼痛等，因此，改变给药途径一直是大家关注的热点。刘姝等制备了透明质酸微针，并将胰岛素加入，制成了含胰岛素的透明质酸微针。为了检测微针对皮肤的影响，在大鼠皮肤上做了微针溶解性能试验和皮肤刺激性试验，实验结果表明：透明质酸微针在大鼠的深层皮肤内溶解性能良好，1 h内，能够完全溶解；透明质酸微针在皮肤刺激性实验中所测得的皮肤刺激性指数为1.7，在刺激等级中算轻度刺激。另一方面，对所制备的透明质酸微针搭载胰岛素进行了体外透皮实验，以评价透明质酸微针对胰岛素的透皮吸收情况。实验组采用胰岛素微针给药，而对照组采用相同剂量的胰岛素溶液，实验结果表明：胰岛素剂量为0.44 U·patch-1时实验组的稳态渗透速率是对照组的557倍，胰岛素剂量为0.13 U·patch-1时实验组的稳态渗透速率是对照组的287倍。所以微针对胰岛素的经皮渗透性能有较强的促进作用[15～16]。

3.3 微针应用于中药有效成分的经皮释药研究

青风藤又名寻风藤，在功效上有祛风湿、通络、利小便的功效，主要用于风湿痹痛，关节肿胀等。现代药理研究中，主要将从青风藤中提取出来的青藤碱用pH转化为盐酸青藤碱应用。临床上，口服的不良反应比较多，且需要频繁多次服药，给患者造成很多不便，所以研究出新剂型或新的给药途径相当重要。陈磊等通过聚合物微针的制备，并对盐酸青藤碱的透皮吸收性能做了实验研究。首先采用浇铸法制备了PLGA聚合物微针。其次，在大鼠的离体皮肤进行了体外透皮释放实验，实验组应用自制的聚合物微针先进行预处理，然后再将盐酸青藤碱微乳凝胶和盐酸青藤碱凝胶加入扩散池中，对照组是相同载药量的对皮肤不经过聚合物微针处理的盐酸青藤碱微乳凝胶和盐酸青藤碱凝胶，通过对累计渗透率的计算来得出实验结果，结果显示，经过微针处理的实验组盐酸青藤碱微乳凝胶和盐酸青藤碱凝胶的累计渗透率是对照组的15.5倍和22.13倍。从中可以看出，将微针应用于透皮给药途径是有相当广泛的应用前景的[17～18]。

4 结语

微针技术的诞生为我们提供了一种新的给药途径，近些年来，无数研究人员对微针应用于经皮给药方面进行了不断地探索，也通过药理实验证明了微针确实能够明显改善皮肤对药物的屏障作用，从而促进了经皮给药途径药物的吸收，而且，这种给药途径相比注射给药而言，对伤口的刺激较小，同时病人的疼痛感也减少，因而患者的顺应性增加。同时，临床应用中，根据临床需要，给药的途径不同，所使用的微针类型也不同，微针种类的多样性也给如何给药带来了更多的选择，使给药更加准确。但是，虽然微针具有很多优点，随之而来有一些缺点是值得我们注意和解决的，如给药环境对微针的影响、微针自身的稳定性等。相信通过我们不断地探索研究，可以克服微针的一些缺点，使它应用于临床时安全、高效、稳定。

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（责任编辑：何瑶）

Research progress and application of novel micro-needle transdermal administration technology

XIANG Zi-yun, LI Xiao-fang, LUO Kai-pei. ZHOU Wei, YANG Lu, LIN Hao, LIU Hai-xia //( School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan)

Drugs is administered into the body through the skin surface to play the efficacy is called transdermal administration. Skin is a big obstacle for drug absorption through transdermal administration. How to overcome the obstacles of the skin to promote the penetration of drugs are always the key points which drug investigator has been focus on. There are many chemical carriers for transdermal administration including ethosomes, transfersomes, microemulsions, and nonionic vesicle etc. This paper focuses on a new method of physical penetration and introduces the application and latest developments of microneedle transdermal administration technology based on literature data.

Microneedle ; transdermal administration ; applications

R283.6

A

1674-926X(2015)04-020-03

成都中医药大学 中药材标准化教育部重点实验室 中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都 611137

向志芸，女，硕士研究生，从事中药新剂型及新技术研究Tel:18380228578 Email:498939565@qq.com

李小芳，女，教授，博士生导师，从事中药新剂型及新技术研究Email:lixiaofang918@163.com

2014-11-24