浅析牛黄解毒片中砷含量及对其安全性的影响

刘芳，曹丽梅，周勤梅，许莉，郭力

浅析牛黄解毒片中砷含量及对其安全性的影响

刘芳，曹丽梅，周勤梅，许莉，郭力

牛黄解毒片是临床用清热解毒药，但牛黄解毒片在使用中常出现一些不良反应，国外对该品种的安全性评价也较为片面。本文对造成牛黄解毒片不良反应的常见原因及砷含量对其安全性的影响进行总结，针对牛黄解毒片目前存在的问题提出一些建议与思考，以期为牛黄解毒片及其他含砷中药复方制剂合理化标准的制定提供参考，推进中药国际化进程。

牛黄解毒片；雄黄；砷；安全性

目前，牛黄解毒片含砷量超标问题已成为人们关注的焦点，严重影响中药及成方制剂在国内外的声誉。英国药品及保健品管理署在其官网上发布，称同仁堂牛黄解毒片等产品含有巨量的砷等有害毒素，瑞典等国家也称在牛黄解毒片中发现了巨大含量的砷，会严重危害人体健康。牛黄解毒片是否会对人体产生重大伤害，砷总量较高是否一定会导致安全性问题？本文将结合牛黄解毒片的不良反应，重点从牛黄解毒片中主要有毒成分雄黄和牛黄解毒片中存在的不同价态的砷对人体的作用进行总结，对牛黄解毒片中含砷量对安全性的影响进行探讨。

1 牛黄解毒片的历史渊源与应用现状

含雄黄的牛黄解毒丸始见于元代（1278年）《咽喉脉证通论》一书，经民间数百年的应用，逐渐演变成现今《中华人民共和国药典》2010年版第一部收载的药味组成：牛黄、大黄、雄黄、黄芩、石膏、桔梗、冰片、甘草，其功效为清热解毒，主要用于火热内盛引起的咽喉肿痛、牙龈肿痛、目赤肿痛、口舌生疮及大便秘结等症[1～2]。近年来，牛黄解毒片已被证实对治疗霉菌性阴道炎、早期皮肤感染、带状疱疹、单纯性毛囊炎、输液性静脉炎等有显著效果，临床应用广泛[3]。

2 牛黄解毒片的不良反应现状及分析

根据临床观察和文献查阅，服用牛黄解毒片通常出现的不良反应有皮肤反应、过敏性休克、消化系统反应、泌尿系统反应、血液系统反应、呼吸系统反应、神经系统反应、成瘾性等[4～6]。

根据文献研究[7～12]，对造成不良反应的原因进行分析，发现：①有肝脏、肾脏、神经系统、心血管系统等方面疾病的人服用牛黄解毒片后容易发生不良反应，同时，老年人、儿童、有过敏史患者为敏感群体；②在含有牛黄解毒片的处方中，适应症不适宜处方、超剂量处方、超疗程用药处方、重复用药处方等不合理处方占较大比例。姜艳等通过对北京协和医院618张含有牛黄解毒片的处方的用法用量、疗程以及处方诊断、合并用药情况进行分析，归纳总结了牛黄解毒片临床应用情况，结果发现：超剂量处方占40%。王利梅对房山区良乡医院247张牛黄解毒片处方进行分析，发现不合理处方占82%。③根据国家药品分类管理办法，牛黄解毒片属于非处方药，公众购药方便、使用广泛，由于未在医生严格指导下服用，且往往随意增加药量、延长用药时间等，导致长期、大量使用牛黄解毒片，是造成慢性砷中毒的主要原因。那么除了患者机体方面因素、药物不合理用药会导致牛黄解毒片不良反应以外，牛黄解毒片含砷是否与其安全性问题存在必然关系？

3 牛黄解毒片中雄黄与不同价态砷对其安全性的影响

3.1 雄黄使用安全性分析

中药雄黄始载于《神农本草经》，至今已有二千多年的历史，具有解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟的功效，主要用于治疗痈肿疔疮、蛇虫咬伤、虫积腹痛、惊痫、疟疾等。目前，在治疗白血病、皮肤病等方面已得到广泛应用[13～14]，有些地方的人们在端午节的时候也有喝雄黄酒的习俗。《中国药典》2010年版收载成方制剂663种，其中含雄黄制剂多达30种，占总成方制剂的5%。雄黄在临床上的使用十分广泛，疗效显著，药用价值也是肯定的。古文献中多记载雄黄有毒，但适当服用有益无害，《本草疏经》载：外用易见其所长，内服难免其无害，凡在服饵，中病乃已，毋尽剂也[15]。

3.2 牛黄解毒片中不同价态砷对安全性的影响

雄黄占牛黄解毒片处方的6.41%，雄黄主要成分是二硫化二砷（As2S2），As2S2几乎不溶于水，毒性较小或无毒，在胃肠道不易分解而从粪便排出。叶祖光[16]等通过将纯品二硫化二砷给大鼠灌胃，发现血液中检测到的总砷与空白血总砷含量相同，在粪便中检测到的总砷量占给药量的99%，在动物胃肠道组织中未检测到砷，As2S2基本上被排出体外。

牛黄解毒片的毒性主要来源于其含有少量毒性较大的可溶性三价砷（As203，一种俗称砒霜的剧毒物质）和可溶性五价砷（As205），其为原浆毒物，易与组织细胞内酶系中巯基结合，从而抑制酶的活性，引起细胞代谢障碍。

《中国药典》2010年版规定牛黄解毒片须参照砷盐检查法检查其中三氧化二砷的含量，砷盐检查法中采用加入碘化钾及氯化亚锡试剂的方法，可将五价砷还原为三价砷，故检查出的事实上是牛黄解毒片中的可溶性砷的含量。根据牛黄解毒片砷量检查要求，通过与标准砷溶液（每1 mL溶液相当于1 μg的As）相比，可折算为每1 g牛黄解毒片中含可溶性砷量不超过657.89 μg。张颖花[17]等采用高效液相色谱-氢化物发生-原子荧光光谱法检测不同产地牛黄解毒片中砷的含量，发现5个不同厂家生产的牛黄解毒片中三价砷的含量均比五价砷的含量高，可溶性砷的范围为50.49～144.67 μg．g-1，均未超出标准；黄珍[18]等采用分光光度法测定雄黄及牛黄解毒片中可溶性砷的含量，测得自制牛黄解毒片中可溶性砷的含量为0.39 mg．g-1（即390 μg．g-1）；王秀华[19]等对不同厂家牛黄解毒片中总砷、可溶性砷等进行分析，结果表明：3种牛黄解毒片总砷含量为65.72～75.79 g．kg-1，可溶性砷仅占总砷量的0.43%～1.23%，部分厂家牛黄解毒片中可溶性砷量稍微超出《中国药典》标准。

4 牛黄解毒片存在的问题及建议

原料药雄黄炮制方面，《中国药典》2010年版规定雄黄的炮制方法采用水飞法，水飞的各个环节没有具体的量化指标，而雄黄主要成分二硫化二砷为还原性物质，遇热易氧化分解，在水飞过程中有可能部分会被氧化为剧毒的三氧化二砷，再进一步氧化为五氧化二砷，故有学者提出含砷药用矿物不应采用水飞法进行炮制[20]，雄黄的炮制方法和炮制工艺参数需深入研究，确保雄黄的安全使用。

牛黄解毒片质量控制方面，《中国药典》2010年版仅要求对三氧化二砷进行检查，建议加强牛黄解毒片质量标准研究，对牛黄解毒片中不同价态的砷进行严格的质量控制，提高牛黄解毒片的质量标准。尤其是目前市面上不同厂家牛黄解毒片可溶性砷含量差异较大，需加强监督、检验力度。

牛黄解毒片毒理药理方面，根据《中国药典》2010年版[21]，牛黄解毒片用法用量为口服，小片1次3片，大片1次2片，一日2～3次。大片含雄黄0.05 g，小片含雄黄0.033 g，成人每日服用雄黄最大量约0.3 g，而《中国药典》2010年版规定雄黄剂量不得超过0.05～0.1 g，故建议对牛黄解毒片进行深入毒/药效作用的基础研究。

5 总结与思考

牛黄解毒片中含有的99%的砷均为惰性物质，不被机体吸收，片面地强调总砷的含量势必极端夸大总砷对安全性的影响，把造成牛黄解毒片的不良反应归结为药品总砷的超量是不合理的。造成牛黄解毒片不良发应更多是由于没有在传统中医药理论指导下合理用药，长期服用甚至可能会造成慢性砷中毒，患者停药后配合其他药物的治疗通常会恢复正常。故牛黄解毒片的使用应在医生咨询指导下进行购买使用，企业应在说明书以及标签醒目处注明其不良反应及注意事项，告诫患者不能过量、久服、滥用，标明乳妇慎/禁用，确保用药安全。

牛黄解毒片作为临床常用中药，也出现各种不良反应，建议加强临床用药评价、长期用药安全性评价，权衡牛黄解毒片药效与毒性的临床利弊关系。结合中医药基本理论，制定更为合理的、客观的国际化质量标准体系，改变国外对中药安全性评价的偏见与误区，提高中药在国际市场的认可度，推进中药国际化发展进程。

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（责任编辑：陈思敏）

A brief analysis of Arsenic content in Niuhuang Jiedu tablet and the influence on safety

LIU Fang, CAO Li-mei, ZHOU Qin-mei, XU Li, GUO Li//(School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan)

Niuhuang Jiedu tablet is a common heat-clearing and detoxifying medicine, but some side effects occur in clinical application. The safety evaluation overseas is one-sided. The paper summarizes the common reasons which may cause the side effects and the effect of arsenic content on safety. For the current problems, some suggestions and thinking are proposed to provide reference for reasonable formulation of norm of Niuhuang Jiedu tablet and other herbal preparations containing arsenic and promote the process of Traditional Chinese Medicine internationalization.

Niuhuang Jiedu tablet; realgar; arsenic; safety

R 287

A

1674-926X(2015)04-008-03

四川省科技厅苗子工程项目（2014-096）

成都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点实验室 中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都 611137

刘芳（1986-），女，实验师，主要从事中药新制剂研究 Email:297933995@qq.com

郭力，男，教授，博士生导师，主要从事天然药物化学研究

2014-10-13