基于芳香性药物镇定安神的物质基础研究进展

万丽娟，卢金清，许俊洁，黎 强，蔡君龙

(湖北中医药大学·湖北省药用植物研发中心，湖北 武汉 430065)

目前，失眠的治疗大多选择具有镇静、催眠作用的合成类药物，但易产生依赖性和成瘾性。研究发现，一些芳香性中药具有镇静、催眠作用，可有效治疗失眠，不良反应少。在此简述芳香性药物在中枢神经系统镇定安眠方面的研究进展，以期为其镇定安神的物质基础研究提供科学依据，并为其应用于治疗失眠提供理论依据。

1 中药挥发油

石菖蒲挥发油:唐洪梅等[1]研究发现，石菖蒲的挥发油是中枢镇静作用的有效成分，能明显延长士的宁所致惊厥小鼠的潜伏期，减少惊厥次数，小鼠用药后出现自发活动减少，有低头、伏卧等行动。方永奇等[2]采用睡眠试验研究发现，石菖蒲含油水煎液既能缩短戊巴比妥钠睡眠持续时间，同时又能延长苯巴比妥钠睡眠持续时间。由于戊巴比妥钠主要经肝药酶代谢，而苯巴比妥钠不经肝药酶代谢，提示石菖蒲本身起镇静作用，但有刺激肝脏微粒体药物转化酶的作用。

益智仁挥发油:崔开宇等[3]研究发现，益智仁挥发油能使快动眼睡眠剥夺恢复组大鼠大脑皮质及下丘脑的两个脑区部位L－谷氨酸含量明显下降，而γ－氨基丁酸(GABA)含量明显增加来改善睡眠障碍，其机制可能与上调脑内A型GABA受体(GABAAR)介导的基因转录通路中的亚单位的表达有关。GABAAR作为脑内最重要的抑制性受体，其诱导产生的抑制性突触后电位可强烈抑制神经元兴奋性，快速中断兴奋性传入。

白芷挥发油:高小坤[4]选择雌雄小鼠各半，随机分成对照组，吗啡组，白芷香豆素低剂量组(0.05 g/L)、中剂量组(0.1 g/L)、高剂量组(0.2 g/L)，白芷挥发油低剂量组(0.05 g/L)、中剂量组(0.1 g/L)、高剂量组(0.2 g/L)，分别采用热板法、辐射热刺激法、甩尾法、扭体法观察白芷挥发油的镇静、镇痛作用，结果表明，白芷挥发油各组起效时间更快，作用时间更长，扭体次数更少，且中剂量组(0.1 g/L)镇静、镇痛效果明显优于低剂量组与高剂量组。

五味子挥发油:孙永嘉等[5]的研究表明，五味子油能抑制小鼠的自主活动，延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间，增加小鼠睡眠个数，具有良好的镇静安眠作用。齐治等[6]发现，五味子果实挥发油能明显缩短戊巴比妥钠引起的小鼠睡眠时间，但与中枢兴奋药戊四唑及士的宁无协同作用，且五味子挥发油剂量为1.24 g/kg及7.1 g/kg时能引起小鼠活动减少并显著增加肝细胞细胞色素P450含量，表明五味子挥发油并无中枢兴奋作用，缩短戊巴比妥钠引起的睡眠时间可能是其对肝药酶诱导作用所致。

缬草挥发油:丁菲等[7]比较了缬草挥发油与水提物协同戊巴比妥钠对小鼠的催眠作用，结果缬草挥发油可提高小鼠入睡效率，延长小鼠睡眠时间;与水提物相比，缬草挥发油能有效延长小鼠的睡眠时间。吴军凯等[8]的研究表明，黑水缬草挥发油对小鼠的自主活动具有显著的抑制作用，与戊巴比妥钠有较好的催眠协同作用，可提高小鼠的入睡率，延长小鼠睡眠时间，明显延长大鼠睡眠周期中慢波睡眠Ⅱ期和快动眼睡眠期两个时相。

柏子仁挥发油:柏子仁具养心气、润肾燥、安魂定魄、益智宁神等功效，用于惊悸怔忡、失眠健忘等症。Kinzo等[9]的研究表明，从柏子仁中提取出柏子仁挥发油可改善睡眠，低剂量柏子仁挥发油能显著缩短小鼠入睡时间，而中、高剂量却与对照组差异不明显，提示适当降低挥发油浓度，其可能会在缩短小鼠入睡时间方面表现更突出。孙付军等[10]观察了柏子仁皂苷和柏子仁油对小鼠阈下催眠小鼠只数和睡眠时间的影响，结果表明，柏子仁油3个剂量组均能不同程度地增加小鼠睡眠只数，其中低剂量组作用明显，高、中剂量组作用相当;柏子仁油低剂量组能明显延长小鼠睡眠时间，高、中剂量组作用相对较弱。说明柏子仁油具有镇静催眠作用，且较低浓度时作用增强，在一定范围内药效学作用随浓度的增高而降低。

酸枣仁油:赵秋贤等[11]利用浮动法和落砂法研究了酸枣仁油剂对小鼠自主活动的影响，结果表明，酸枣仁油乳剂(1.4 mL/kg或0.35 mL/kg灌胃给药，每天2次，连续3 d)可使小鼠自主活动减少;酸枣仁油乳剂与戊巴比妥钠合用，可协同延长小鼠的睡眠时间，表明酸枣仁油可能是酸枣仁镇静催眠作用的有效成分。吴尚霖等[12]研究了长期使用酸枣仁油对小鼠的直接催眠作用及是否产生耐受性，采用酸枣仁油(1.4～5.6 mL/kg)灌胃给药，测试其睡眠潜伏期和睡眠时间，结果与空白对照组比较，酸枣仁油组的睡眠潜伏期缩短、睡眠时间延长(P＜0.01)，且随着用药时间延长，酸枣仁组作用更趋明显，说明酸枣仁油对小鼠有直接催眠作用，长期使用未见耐受性。

栀子油:李宝莉等[13]采用光电计数法观察灌胃给予栀子油对小鼠自发活动的影响，以及长期使用栀子油对小鼠自发活动耐受性的影响，采用延长戊巴比妥钠睡眠时间试验和戊巴比妥钠阈下催眠剂量试验观察栀子油的催眠作用，结果表明栀子油可诱导小鼠入睡、延长睡眠时间，与戊巴比妥钠作用协同，具有镇静、催眠等作用。李宝莉等[14]观察酸枣仁油、栀子油复合物的镇静、催眠、抗惊厥作用及两药的相互作用，采用光电计数法观察灌胃给予复方酸枣仁油栀子油对小鼠自发活动的影响，以及延长戊巴比妥钠睡眠时间试验和戊巴比妥钠阈下催眠剂量试验，结果表明，复方酸枣仁油栀子油产生的镇静催眠作用较单独使用酸枣仁油、栀子油的作用强，两组分具有明显的协同作用。

胡椒油:何思煌等[15]研究表明，胡椒根挥发油灌胃给药60 min后能明显减少小鼠自主活动次数，在相应剂量范围内，胡椒根挥发油对小鼠具有明显镇静作用。

2 挥发性成分

细辛醚:挥发油是石菖蒲镇静、催眠、抗惊厥作用的主要有效成分[16]，而其中主要活性成分细辛醚有3个同分异构体，分别是α－细辛醚、β－细辛醚和γ－细辛醚[17]。Dandiya等[18]研究发现，α－细辛醚抑制大鼠条件逃避反应、博弈行为，并与氯丙嗪和利福平具有协同作用，具有一定镇定作用。石菖蒲挥发油中β－细辛醚的相对含量比α－细辛醚高，对中枢神经系统等多个系统都具有较强的药理作用，极易透过血脑屏障，为石菖蒲在神经系统起作用奠定了基础。李翎等[19]观察药物对大鼠脑电图的影响，比较了大鼠在正常阶段、缺血阶段和缺血后再灌注损伤各阶段脑电波频率、波幅、积分，结果显示，β－细辛醚水溶液(0.68%)5 mL/kg灌胃给药7 d，每天1次，对正常、缺血或再灌注损伤大鼠脑电波都有抑制作用，显示其具有平衡大脑中枢神经系统兴奋和抑制的双重作用。

麝香酮:是麝香具有生理活性的重要组分和香味的主要来源，具有沉柔、令人愉快的强烈麝香香气。大鼠灌服麝香混悬液及低剂量麝香酮均能明显缩短戊巴比妥钠引起的睡眠时间，高剂量则可使戊巴比妥钠引起小鼠睡眠时间延长[20]。大鼠多次灌服麝香酮5 mg/kg能明显缩短戊巴比妥钠引起的睡眠时间，但并非直接作用于中枢神经系统，而是由于麝香酮激活肝微粒体药物转化酶、加速肝内戊巴比妥钠代谢失活的结果;反之，麝香酮剂量为100～500 mg/kg时，可使戊巴比妥钠引起的小鼠睡眠时间延长[21]。结果显示，麝香酮小剂量兴奋中枢，大剂量则抑制中枢。

藁本内酯:在川芎、当归等伞形科植物的挥发油中含量较高，是其主要活性成分，稳定性较差，有多种药理活性。以前药理活性的报道大部分以当归、川芎挥发油等含藁本内酯的混合物为研究对象，近年来随着藁本内酯分离方法及保存条件不断完善，关于单体药理活性的研究越来越多。谢发祥等[22]的研究表明，藁本内酯98 mg/kg腹腔给药可使小鼠自发活动明显减少，具有安定样镇静作用，可拮抗氯胺酮引起的小鼠中枢兴奋作用，减轻小鼠的躁动不安;196 mg/kg腹腔给药可显著缩短小鼠应用戊巴比妥钠的入睡时间及显著延长睡眠维持时间;294 mg/kg腹腔给药能抑制电刺激诱发的小鼠激怒反应，产生安静的中枢抑制状态。可见，藁本内酯为当归挥发油镇定安眠的活性成分。

冰片:是龙脑香科植物龙脑香的树脂和挥发油加工品提取获得的结晶，是近乎于纯粹的右旋龙脑，对中枢神经系统兴奋性有较强的双向调节作用。方永奇等[2]的研究表明，冰片有镇静安神和醒脑作用，表现为冰片能缩短戊巴比妥钠持续睡眠时间，还能延长苯巴比妥钠入睡时间，并有醒脑和兴奋作用，起镇静、抗惊厥作用。张博[23]的研究表明，天然冰片对自由活动大鼠昼夜睡眠期间可显著性延长睡眠时间，而觉醒时间有显著性缩短;日间天然冰片组的大鼠睡眠时间有显著性缩短，觉醒时间有显著性延长;在睡眠时相上，昼夜期间的睡眠时相变化中，天然冰片组浅睡眠(LS)、慢波睡眠(SWS)、快动眼睡眠(REM)均有不同程度的延长，其中对SWS的延长作用尤为显著。

芳樟醇:赵喜兰等[24]研究发现，栀子挥发油的主要化学成分是芳樟醇(27.73%)。芳樟醇具有左旋、右旋及消旋体等不同光学异构体。Re等[25]研究发现，芳樟醇对中枢神经系统具有催眠和剂量依赖性镇静作用，对小鼠神经肌肉接头处乙酰胆碱(ACh)释放具有抑制效果。杨海清[26]观察了左旋芳樟醇吸入对小鼠自主活动情况，阈上剂量戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠潜伏期和睡眠时间以及阈下剂量戊巴比妥钠催眠小鼠入睡只数，发现左旋芳樟醇具有明显的催眠镇定作用。Sugawara等[27]进一步研究了不同光学异构体的药理效应差异，分别给受试者吸入左旋、右旋及消旋体芳樟醇，结果发现，左旋及消旋体芳樟醇都能改善受试者激动、不安等负面情绪，而右旋体作用与之相反。

甲基丁香酚:是细辛挥发油中的主要成分。蒋蓥等[28]研究了甲基丁香酚的药理作用，动物组腹腔注射甲基丁香酚50 mg/kg，对照组给予等量溶剂，给药后20 min腹腔注射阈下剂量的戊巴比妥钠(15 mg/kg)，以翻正反射消失为睡眠指标，观察各组睡眠鼠数，结果甲基丁香酚能显著协同戊巴比妥钠的催眠作用。周慧秋等[29]以安定为阳性对照药，给药30 min后，将小鼠放入小鼠自主活动记录仪内，记录各只小鼠的活动次数，结果表明，甲基丁香酚有镇静作用，可明显减少小鼠自主活动次数。

丹皮酚:武子敬等[30]提取并分析牡丹皮的挥发油，其中含量最高的是丹皮酚(88.65%)。丹皮酚腹腔注射能明显抑制小鼠自主活动及咖啡因所致活动亢进，显著延长环己巴比妥的睡眠时间;电生理研究表明，丹皮酚对中脑网状结构、丘脑下部激活系统及皮质反应通路有影响，与其催眠、镇静作用有关[31]。

石竹烯:石竹烯最常用的制备方法是将除去丁香酚后的丁香油经真空分馏获得。Ghelardini等[32]采用体内兔结膜和体外大鼠膈神经反射试验，证明石竹烯具有很强的镇定作用。

郁金二酮:是郁金挥发油的主要有效成分。郝洪谦等[33]的研究表明，郁金二酮能明显延长家猫各期睡眠，尤其对SWSⅡ和REM期睡眠延长作用明显，具有明显的中枢神经抑制效应。SWSⅠ期是浅睡眠，使SWSⅠ期延长表明可使动物入睡容易;SWSⅡ和REM期属深睡眠，SWSⅡ期睡眠与动物体力恢复有关，REM期睡眠则与动物智力恢复有关，因此延长SWSⅡ和REM期睡眠就有利于提高睡眠质量。

D－柠檬烯:橙皮精油中柠檬烯含量高达90% ～95%，有学者选用镇定、疼痛、血压和离体肠平滑肌收缩4项药理指标研究发现，D－柠檬烯具有镇静和镇痛中枢抑制作用[34]。

3 小结与展望

芳香性药物的有效部位主要为总挥发油，有效成分主要为挥发性成分，多是小分子物质，能被机体快速吸收，作用广泛，多具芳香开窍、引药上行的作用。挥发性成分对中枢神经系统具有双向调节的作用，通过调节脑兴奋与抑制的平衡，使中枢神经的功能恢复正常，既镇定安眠，又醒脑开窍。

目前，关于芳香性药物的总挥发油及其挥发性成分镇定安眠的研究较多，其中α－细辛醚、β－细辛醚等是石菖蒲挥发油镇定的药效物质基础;益智仁挥发油改善睡眠障碍的作用机制可能与上调脑内GABAAR介导的基因转录通路中的亚单位的表达有关，但其药效物质基础还有待研究;芳樟醇是栀子挥发油中枢镇定催眠的物质基础;麝香酮为麝香延长睡眠时间的药效物质基础;白芷挥发油的镇定作用机制及药效物质基础还有待研究;已确定缬草镇静催眠有效部位为挥发油，但其镇静催眠作用的药效物质基础尚不明确;五味子挥发油镇定催眠的研究存在相反结论，其到底是延长还是缩短戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间有待进一步研究验证;藁本内酯可能是当归、川芎中枢抑制作用的主要活性部分，但目前已有川芎水煎剂镇定安眠的研究报道，因此当归、川芎的主要镇定安眠的活性部位还有待进一步研究;柏子仁挥发油、酸枣仁挥发油及二者的复方油均具有镇定安眠作用，作用协同，但其药效物质基础、作用机制及发挥协同作用还有待研究。

综上所述，芳香性药物在中枢神经系统镇定安眠方面的作用机制及药效物质基础还有待作进一步深入系统分析，为治疗失眠症、提高睡眠质量提供理论依据。

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