拉莫三嗪添加-替换疗法治疗小儿难治性癫痫100例

蔡少华，林茂增

(中国人民解放军第175医院儿科，福建 漳州 363000)

癫痫的病理改变是各种诱发因子引起脑实质神经元间歇性放电异常，最终导致神经功能障碍。丙戊酸是治疗小儿癫痫的常用药物，但目前尚存在部分患儿不能通过丙戊酸进行控制[1]。近年来，提倡使用拉莫三嗪添加－替换治疗方案，可通过抑制兴奋性氨基酸的释放而减少小儿难治性癫痫的发生。笔者观察了拉莫三嗪联合丙戊酸治疗该病的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选取我院2009年1月至2014年3月收治的小儿难治性癫痫患儿100例，均符合国家制订的小儿难治性癫痫诊断标准[2];均经过6个月以上丙戊酸治疗后仍无效(发病次数减少＜50%);排除存在其他原因引起的神经系统疾病，存在心、肺等严重器官功能衰竭的症状，或1个月内服用过其他可能与本次研究所用药物疗效相似或冲突的药物。100例患儿中，男54例，女46例;年龄 4～15 岁，平均(6．5±0．3)岁;病程 1～8 年，平均(4．26±0．39)年。根据患儿的临床类型分成4组，包括全面强直－阵挛发作(大发作)患儿19例，称为大发作组;复杂部分发作患儿32例，称为复杂组;单纯部分发作患儿37例，称为单纯组;失神发作(小发作)患儿12例，称为小发作组。各组患儿一般资料比较，均无明显差异(P ＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法

患儿入院后首先行常规治疗以维持正常生命体征，同时停止与研究药物相关的治疗以减轻对试验结果的干扰，待患儿生理指标稳定后开始进行试验药物研究。研究前测定患儿血液中丙戊酸浓度是否处于效用范围(60～120 μg/mL)，血药浓度达标的患儿采用拉莫三嗪替换疗法，即给予利必通(英国葛兰素史克公司，进口药品注册证号H20080522)口服，初始剂量0．15 mg/(kg·d)，每日1次，服用2周后改为每日1次，每次0．3 mg/kg;此后每1～2周增加剂量，直至达到最佳疗效剂量[通常为1～5 mg/(kg·d)];以最小有效剂量维持治疗，以在保证疗效的同时减少患儿的依赖性，同时防止持续用药造成的不耐受现象[3]。研究前丙戊酸血药浓度未达标的患儿采用拉莫三嗪添加疗法，治疗开始时首先给予丙戊酸钠片(杭州赛诺菲制药有限公司，批号为T－9904)口服，每日30 mg/kg，直至患儿血药浓度达到效用范围，其后缓慢减少丙戊酸钠用量并按照上述方法使用拉莫三嗪[4]。患儿均采用最小有效剂量维持治疗，后期可根据患儿病情进展调整剂量，根据症状体征改善情况评估用药效果。用药期间，密切监测与随访患儿状况，出现不良反应立即停药。

1．3 疗效判定标准

观察指标[5]为患儿平均每月癫痫的发病次数及改善情况。根据临床表现及检验指标综合分为以下几种疗效等级:完全控制，治疗3个月后癫痫无发作或发作次数减少≥95%;显效，治疗3个月后症状和体征基本消失，癫痫发作次数减少≥80%;有效，治疗3个月后症状和体征部分消失，癫痫发作次数减少≥50%;无效，治疗3个月后患儿症状和体征无改善，癫痫发作次数减少＜50%甚至出现恶化，其余检验指标改善不明显。总有效=完全控制+显效+有效。

1．4 统计学处理

采用SPSS 13．2统计软件分析。临床症状疗效比较行卡方检验，计量资料比较行 t检验。P＜0．05表示差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1和表2。

表1 各型癫痫患儿临床疗效比较[例(%)]

表2 各型癫痫患儿不同时期发病次数比较(，次)

表2 各型癫痫患儿不同时期发病次数比较(，次)

组别大发作组(n=19)复杂组(n=32)单纯组(n=37)小发作组(n=12)治疗前3个月44．37 ± 4．92 28．65 ± 6．36 22．76 ± 1．63 13．64 ± 2．28治疗后3个月31．56 ± 3．47 11．83 ± 2．08 11．58 ± 2．33 4．71 ± 3．28治疗后6个月31．05 ± 3．11 12．05 ± 2．13 11．29 ± 2．15 4．26 ± 1．07

3 讨论

癫痫近年来发病率日益增加，故其病程进展及治疗措施已逐渐受到重视[6]。常规抗癫痫治疗药物丙戊酸的作用机制是通过血脑屏障增强以γ氨基丁酸(GABA)为代表的抑制性神经递质而发挥作用，是有效的非镇静性抗惊厥药[7]。难治性癫痫指每月发病次数≥5次且经过6个月以上丙戊酸治疗后仍为无效(发病次数减少＜50%)，常造成行为异常及心理问题，严重者可引起死亡[8]。近年来，提倡使用拉莫三嗪添加－替换治疗方案。拉莫三嗪可通过抑制谷氨酸等兴奋性氨基酸的释放稳定膜电位，同时作用于离子通道减少异常放电。拉莫三嗪在抗癫痫治疗中并不作为用药主体而只是用于添加－替换治疗，是丙戊酸治疗的重要补充，可在不影响丙戊酸在机体内正常代谢的前提下增强丙戊酸的血药浓度，在减少必要用量的同时可减少不良反应发生的可能性，并扩大治疗的有效范围。在抗癫痫治疗的机制上，丙戊酸可增强GABA能神经元的作用，而拉莫三嗪则通过抑制兴奋性氨基酸的释放减少放电异常。

本研究结果显示，治疗3个月后完全控制率复杂组最高而小发作组最低，治疗无效率最高的是大发作组，治疗总有效率最高的是小发作组，组间总有效率比较差异显著(P＜0．05);治疗后3，6个月的发病次数较治疗前均有明显下降具有统计学意义(P＜0．05)，而治疗后3个月与治疗后6个月比较则差异较小，提示本疗法疗效较稳定。研究中还发现，各组患儿均出现了一定的不良反应，主要包括多发皮疹、头晕目眩、呼吸急促等，由于这些反应较轻微，且未见因严重皮疹而导致停药的病例，故不作为主要考虑因素。

综上所述，对丙戊酸应用无效的小儿难治性癫痫进行临床干预时，使用拉莫三嗪添加－替换疗法可在增强原治疗效果的基础上减少不良反应的发生，值得临床推广。

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[4]赵凌霞，黄 华，张本金．拉莫三嗪单药治疗新诊断小儿癫痫的临床疗效分析[J]．航空航天医学杂志，2012，23(8):924－925．

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