口服抗凝药患者并发颅内出血后重启抗凝治疗策略

黄正义，胡 俊，陈旭辉，许孝南，陶永军，程 欣 综述，吴 军 审校

心房纤颤(atrial fibrillation，AF)患者口服抗凝药可以有效预防缺血性卒中的发生［1，2］。口服抗凝药的患者中平均每年约0.6%～1%并发颅内出血，这是抗凝治疗最大的顾虑，且一旦发生往往导致严重的后果。据报道，住院病死率可以高达40%～50%，且存活的患者中至少有一半遗留有严重的残疾。一旦发生颅内出血，是否需要重启抗凝治疗目前尚存在争议［3～5］。本文就目前该领域研究进展作一综述。

1 房颤患者发生血栓栓塞事件的风险评估

心房纤颤(房颤)患者的主要风险为缺血性脑卒中和血栓栓塞，血栓预防一直是房颤相关指南的重要组成部分。房颤患者每年缺血性卒中的发病风险约为2%～5%，总体风险具有很大的个体差异［6，7］。目前已经有多种卒中风险层级预测工具应用于评估和量化个体风险。最常用的房颤患者卒中风险预测工具为CHADS2 评分量表和CHA2DS2-VASc 评分量表［8］。CHADS2 评分量表是通过累加已明确的危险因素来计算得分(总分0～6 分)。CHADS2 评分方法的危险因素分别为心力衰竭、高血压、年龄大于75 岁、糖尿病和既往卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischaemic attack，TIA)，不同危险因素被赋予不同的权重，其中前4 个危险因素各计1 分，最后1 个危险因素计2 分。规定评分0 分、1 分和≥2分被分别归为低危组(每年发病率1%)、中危组(每年发病率1～2.5%)和 中-高 危 组(每 年 发 病 率＞2.5%)［9，10］。CHA2DS2-VASc 评分量表与CHADS2 评分量表相比，仍然使用分数累加的评分方法［11］。不同的是，CHA2DS2-VASc 评分量表增加了年龄65～74 岁、女性和血管疾病三项危险因素。CHA2DS2-VASc 评分量表得到欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)和亚太心律协会(Asia Pacific Heart Rhythm Society，APHRS)的 推 荐 应 用［12，13］。事 实 上，CHA2DS2-VASC 评分可以在原来CHADS2 评分中评为O 分即所谓低危组的患者再次分层，将实际上卒中发生率很高的患者区分出来，余下的就是“真正低危”的患者［14］。

2 口服抗凝药患者发生出血事件的风险评估

已经有多个临床预测工具用于房颤患者抗凝治疗的出血风险评估。这些风险评分包含治疗和个体化因素，可能对医生评价抗凝治疗的个体风险/获益比有所帮助［15］。Friberg等报道出血风险评估系统HAEMORR2HAGES 和HAS-BLED对颅内出血和严重出血的预测能力是相似的［16］，其中HASBLED 评分更加简便［2］。HAS-BLED 评分是建立在2010 年欧洲心脏调查数据库基础上的。研究入选2003～2004 年3978 例房颤患者，随访1 y，运用多变量回归分析对相关的风险因素进行研究，制定了出血风险评估量表，即HAS-BLED，分别代表:高血压［收缩压＞160 mmHg，(1 mmHg=0.133 kPa)］、异常的肝肾功能、脑卒中、出血病史或出血倾向(如贫血)、易变的国际标准化比值(INR)、年龄(＞65岁)、药物和酗酒(抗血小板药物、非甾类抗炎药物)。其中每项因素1 分，每项最高不超过2 分。HAS-BLED 评分与出血风险紧密相关，当评分≧3 分时出血风险明显增加［8］。

Oslen 等［17］通 过 CHADS2、CHA2DS2-VASc 和 HASBLED 评分量表预测栓塞和出血风险研究了非瓣膜性房颤患者使用华法林和阿司匹林的疗效和安全性。研究发现，使用华法林可以增加出血风险，但相比起卒中/栓塞事件的危害，由此带来的净临床获益(缺血性卒中/出血)明显大于风险。

3 脑出血发生部位和再出血风险的关系

颅内出血主要与慢性高血压(Chronic Hypertension)或脑淀粉样变性(cerebral amyloid angiopathy，CAA)有关。慢性高血压通常会导致深层或皮质下出血称为深部出血(Deep Haemorrhage)，出血常发生在基底节、丘脑、脑桥和小脑。这些出血通常归因于纤维素-玻璃样变引起的长期小血管病变(Small Vessel Disease，SVD)。一些浅表的出血即脑叶出血(Lobar Haemorrhage)通常与大量β-淀粉样物质在小血管壁上广泛沉积引起的脑淀粉样变性有关，这种情况尤其好发于老年人［18］。脑叶出血通常位于额叶、顶叶、颞叶、枕叶。对脑叶出血患者进行适当的神经影像学检查是必要的。现有的成像技术可以显示许多结构性病变，比如海绵状血管瘤。具体来说，在梯度回波核磁共振成像(Gradient Echo-Magnetic Resonance Imaging，GE-MRI)T2加权相呈低信号提示陈旧性出血，特别是存在微出血(Microbleeds)提示合并SVD 或CAA。在基底节、丘脑或其它皮质下结构发生多灶性低信号病变的患者多数合并慢性高血压病史。相对而言，GE-MRI发现存在皮质多发性低信号病灶的患者通常都合并脑淀粉样变性。

事实上，在脑叶出血及缺血性脑卒中的前瞻性研究中，均提示颅脑MRI 微出血表现能预测症状性颅内出血(symptomatic intracerebral haemorrhage，SICH)［19］，至少脑卒中后是这种情况［20，21］。脑微出血和将要发生的症状性颅内出血之间的关联用未经证实的假说来阐述这种增加的风险是足以抵消房颤患者服用抗凝药预防血栓栓塞的作用。但是，情况并非如此。事实上，无论是否合并微出血，脑叶出血患者都具有较高的抗凝相关再出血风险。Ueno 等［22］认为房颤相关心源性脑栓塞患者颅内出血与出现脑微出血有关，而与INR值升高或高血压无关。相反的，一项关于脑微出血患者发生脑梗塞的队列研究报道，脑微出血发展成新发缺血性脑梗塞的风险高于脑出血［21］。此外，Janaway 等［23］定量研究了200例将脑捐献给认知功能和年龄医学研究理事会(the population-representative MRC Cognitive Function and Ageing Study)的典型群体组患者壳核含铁血黄素沉积和血管病理学特点。据作者报道，壳核含铁血黄素大量沉积与小血管缺血指数显著相关(小卒中，P ＜0.05;小动脉硬化，P ＜0.05;血管周围衰减，P ＜0.001)此外，他们得出结论，MRI 脑微出血概念应该考虑到脑铁平衡，和此后通常会发生的小血管缺血性改变一样，而微出血并不是脑出血的唯一的前奏。他们认为，基底节区MRI 微出血表现可以提示缺血性小血管病变而不是唯一的出血素质指标。因此，目前获得的数据并不建议通过MRI 预测脑出血和华法林相关的脑出血风险来决定房颤患者停用抗凝药。

脑叶出血比深部出血再出血风险高［24］。对于这一观点，Eckman 等［6］通过计算得出结论，脑叶出血和深部出血发生后1 y 内再出血率分别为15%和2.1%。另一项针对207例脑出血幸存者的回顾性研究报道，脑叶出血和深部出血发生后2 y 内再出血率分别为22%和4%［25］。

目前多项研究认为颅内出血患者的再出血风险与血管畸形、肿瘤、凝血功能障碍、肉芽肿性脉管炎和其它血管炎、拟交感活性药、骨髓增殖性疾病、惊厥、烟雾病和创伤等疾病本身及其特殊治疗有关［15，26］。

4 颅内出血患者重启抗凝治疗的再出血风险

目前关于颅内出血患者重启口服抗凝药的临床观察研究并不多。加拿大卒中网(The Canadian Stroke Net-work)通过连续观察在安大略省(Ontario Province)的13 家医院治疗的284 例住院患者，研究华法林与脑出血和蛛网膜下腔出血的相关性，结果并未显示上述患者中重启华法林抗凝治疗后1 y 内病死率比未重启抗凝治疗者高。两组患者发生颅内出血扩大或再出血的几率均为15%［27］。Majeed 等［28］纳入了3家医院(2 家位于瑞典，1 家位于加拿大)的234 例患者开展维生素K 拮抗剂与脑出血、蛛网膜下腔出血及硬膜下出血的相关性研究。研究显示，重启华法林抗凝治疗组脑出血复发率为14%，而未重启华法林抗凝组脑出血复发率为8%。

重启华法林抗凝治疗的患者再发出血可能与已经存在的血管损伤相关。据报道，脑叶出血患者服用华法林的再发出血风险是深部出血的5 倍。

载脂蛋白E(apoliprotein-E，Apo-E)基因型是目前明确的脑叶出血复发危险因素［29，30］，而高血压是深部出血和脑叶出血共同的复发危险因素。降压治疗可以使脑出血风险降低50%。因此，无论脑叶出血还是深部出血，控制血压均是必要的。

5 合并房颤的颅内出血患者重启抗凝治疗的风险/获益平衡

为了明确是否需重启华法林抗凝治疗，需要对再出血风险以及非抗凝治疗引起的缺血性卒中风险进行评估。确切地说，脑叶出血再出血率高于深部出血，并且只有深部出血需要重启抗凝治疗。对于这个观点，Eckman 等［6］指出在某些再出血风险较高的出血部位，由华法林抗凝引起的颅内出血增加病死率，故而不应该启动抗凝治疗。据报道，在1000名脑叶出血患者中，抗凝治疗后1 y 内可以减少31 例血栓栓塞性卒中，同时增加150 例颅内出血。

由于深部出血再发风险较低，抗凝治疗的风险和获益旗鼓相当［31］。例如，在1000 例深部出血患者中，重启抗凝治疗后1 y 内可以减少31 例血栓栓塞性卒中同时增加19 例颅内出血。继该研究之后制定的指南建议当血栓栓塞性卒中风险较高时抗凝治疗是首选策略。Eckman 等研究表明，当每年发生缺血性卒中基线风险大于6.5%(相当于CHADS2评分4 分或CHA2DS2-VASc 评分5 分)时适合抗凝治疗。但是，Eckman 做出的这项分析的结论依然高度依赖于当华法林治疗时再发颅内出血的风险。这是因为，目前获得的该课题的数据尚十分有限。事实上，颅内出血后是否需要重启抗凝治疗多数仅根据专家建议或非随机对照研究的结果［5］。此外，所有这些研究都具有局限性，例如纳入的研究对象多为严格筛选的高危患者，因此报道不能代表总体水平，且有多项同类研究得出不同的结果［27，28，32，33］。

6 重启抗凝治疗的最佳时机

脑出血后重启抗凝治疗的最佳时机有待于进一步探讨。在急性期，重启抗凝治疗引起的持续出血或再出血的风险超过了血栓栓塞的风险。Majeed 等［28］根据研究结果分析，脑出血标志性事件发生后35 d 内，未接受华法林抗凝治疗的患者和使用华法林抗凝治疗的患者每天发生脑出血的几率分别为0.18%和0.75%。在36～63 d 该几率分别为0.44%和0.20%，以及64～217 d 分别为0% 和0.049%。未使用华法林抗凝的患者和使用华法林抗凝的患者在脑出血发生后77 d 内每天发生缺血性卒中的几率分别为0.068% 和0%。在78～329 d，二者分别为0.039% 和0%。在重启华法林抗凝后大约10～30 w 颅内出血或缺血性卒中的组合风险降到最低点。因此，该研究推荐的合理的重启抗凝治疗时机为出血停止10 w 以后。

7 华法林的替代治疗

房颤患者重启抗凝治疗时，考虑到不论不可预知的风险还是获益，抗血小板治疗都不能替代华法林抗凝治疗。事实上，Olesen 等报道，阿司匹林抗血小板治疗预防卒中/血栓栓塞并不能产生临床获益。左心耳封堵术曾经被推荐用来作为另外一种替代治疗方式。据Rasmussen 等［34］报道，尽管所有的抗栓药物都会增加颅内出血的风险，但对于新型口服抗凝药例如达比加群、立伐沙班和阿哌沙班等所致的出血风险比华法林显著降低。这一类新型药物可以提高临床净获益［35］。事实上，当出血和梗塞的风险均高的时候，新型口服抗凝药比华法林表现出个更多的临床获益。由于新型口服抗凝药所致脑出血风险显著低于华法林，所以对于使用华法林抗凝治疗引起脑出血的患者，重启抗凝治疗时可以考虑改用新型口服抗凝药。

8 总结

为了更好的决定是否重启华法林抗凝治疗，需要评估抗凝治疗的再出血风险和未抗凝治疗的缺血性卒中风险。目前，本文总结目前达成的几点共识如下:

(1)合并脑叶出血或脑淀粉样变性的患者抗凝治疗相关脑出血再发风险高于血栓栓塞事件，因此，此类患者不考虑重启抗凝治疗。

(2)深部脑出血和缺血性脑卒中基线发生风险＞6.5%/y 的患者(相当于CHADS2 评分4 分或CHA2DS2-VASc 评分5 分)，重启抗凝治疗可以显著获益。

(3)目前获得的数据并不建议通过MRI 预测脑出血和华法林相关的脑出血风险来决定房颤患者停用抗凝药。

(4)目前推荐重启抗凝治疗的时机应该在出血事件发生10 w 以后。

(5)房颤患者重启抗凝治疗时，不论考虑到因此所带来的不可预知的风险还是获益，抗血小板治疗都不能替代华法林抗凝治疗。

(6)由于新型口服抗凝药所致脑出血风险显著低于华法林，所以对于使用华法林抗凝治疗引起脑出血的患者，重启抗凝治疗时可以考虑改用新型口服抗凝药。

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