不同部位脑出血血肿容积的影响因素分析

邓伟平， 杨 钊， 刘建荣

（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科，上海200025）

脑出血（cerebral hemorrhage）是仅次于缺血性卒中的第二大卒中类型，发病凶险，发病30 d的病死率达35%～52%，仅约20%的患者在6个月后能恢复生活自理能力，给社会及家庭均带来了沉重的负担[1]。卒中受多种危险因素的影响[2]，严格控制危险因素可有效减少卒中的发生风险，改善患者预后。血肿容积（haematoma volume，HV）是影响脑出血患者预后的重要因素。深入研究HV的相关影响因素并尽早干预对于改善患者预后具有重要意义。既往研究显示出血部位与HV密切相关，脑叶出血通常比脑深部出血HV更大[3]。同时也发现遗传[4-5]、种族[6]、抗凝[7]、调脂[8]、脑白质病[9]、颅内多发无症状脑微出血[10]与HV相关，然而这些影响因素与脑深部出血及脑叶出血HV各自的关系尚未明确。本研究通过回顾性分析，探讨不同因素对脑出血不同部位HV的影响，以期为改善脑出血预后提供参考。

资料与方法

一、研究对象

收集2013至2017年上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科收治的423例原发性脑出血患者的临床资料。根据国际疾病分类10（International Classification of Diseases-10，ICD-10）[11]中出血部位的分类方法，选取深部出血（基底节、丘脑、内囊）患者242例纳入基底节区出血组，脑叶出血（额叶、顶叶、颞叶、枕叶以及多个脑叶）患者131例纳入脑叶出血组，共计373例。其他情况的脑出血（脑干出血、小脑出血、脑实质出血破入脑室、脑实质出血合并蛛网膜下腔出血、多个部位出血及其他部位出血等）因患者数量较少，未纳入本次研究。

纳入标准：诊断符合2019年中国脑出血诊治指南标准[1]。经头颅CT证实为急性脑出血且发病24 h后复查头颅CT示HV较前无明显变化的患者。

排除标准：动脉瘤、血管畸形、烟雾病、溶栓相关、凝血功能障碍、血液病、颅内静脉窦血栓、血管炎、脑梗死后出血转化、原发性或转移性脑肿瘤、妊娠及其他明确的病因相关脑出血。

二、方法

脑出血患者临床数据包括年龄、性别、入院时血压、吸烟史（住院前10年内有规律的吸烟）、饮酒史（住院前10年内有规律的饮酒）、糖尿病史、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、凝血功能、血脂、血尿酸、血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、既往卒中史、服药史、出血部位、HV等。出血量计算采用多田公式，HV=最大血肿层面血肿的最长径（cm）×最大血肿层面最长径的垂直最长径（cm）×层面数×层厚（cm）×1/2。对相应的数据进行统计分析，探寻各危险因素与HV的关系。

三、统计学分析

使用SPSS 19.0统计软件进行数据处理与统计学分析。计量资料以±s表示，2组间的比较采用独立样本t检验，计数资料以率（%）表示，2组间率的比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析不同部位脑出血相关的危险因素，以优势比（odds ratio，OR）、95%置信区间（confidence interval，CI）及校正后P表示。采用多重线性回归分析影响HV的相关危险因素，以偏回归系数（β）、95%CI及P表示。分类变量及等级变量需转换为亚变量。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、2组患者临床资料比较

基底节区出血组和脑叶出血组间年龄、收缩压、舒张压、血纤维蛋白降解产物（fibrin degradation product，FDP）、血D-二聚体、血尿酸、HV、饮酒史、既往高血压病史、既往脑出血史差异有统计学意义（P<0.05）。相比于基底节区出血组，脑叶出血组平均发病年龄更大（P<0.001)，平均FDP（P=0.001)及血D-二聚体（P=0.003）更高，HV更大（P<0.001)，且既往脑出血史比例更高（P=0.02）。相比于脑叶出血组，基底节区出血组既往有高血压病史的比例更高（P<0.001），平 均 收 缩 压（P=0.034）及 舒 张 压（P=0.001）、平均血尿酸（P=0.001）更高，且既往有饮酒史的比例更高（P=0.034）（见表1）。

表1 基底节区出血组与脑叶出血组临床资料比较[±s/n(%)]

表1 基底节区出血组与脑叶出血组临床资料比较[±s/n(%)]

1 mmHg=0.133 kPa；BMI：体质量指数（body mass index）；PT：凝血酶原时间（prothrombin time）；APTT：活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time）；Fg：血纤蛋白原（fibrinogen）；TT：凝血酶时间（thrombin time）；INR：国际标准化比值（international normalized ratio）；TG： 三 酰 甘 油 （triacylglycerol）；TC： 总 胆 固 醇（total cholesterol）；ApoE：载脂蛋白E（apolipoprotein E）；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇（high density liptein cholesterol）。

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二、不同部位脑出血相关危险因素的比较

二分类Logistic回归分析不同危险因素对脑出血部位的影响，最终得到的Logistic回归模型具有统计学意义（χ2=132.385，P<0.001），模型纳入的自变量中年龄、HV、既往脑出血病史3个变量具有统计学意义（见表2）。既往有高血压病史的脑出血患者再发脑叶出血的风险是再发基底节出血的0.477倍（P=0.031）。相比基底节区出血组，年龄每增加1岁，发生脑叶出血的风险增加4.9%（P<0.001），HV每增加1 mL，出血部位为脑叶的概率增加11.59%（P<0.001）；既往脑出血病史的患者再发脑叶出血的风险是再发基底节区出血的3.08倍（P=0.029）。

表2 不同部位脑出血危险因素Logistics回归分析

三、基底节区出血HV相关影响因素分析

采用多重线性回归分析评估临床基本资料、既往病史、凝血功能、血脂、血尿酸、服药史等与基底节区出血HV的关系，回归模型具有统计学意义（F=2.035，P=0.004），调整R2=0.128，其中纳入模型的自变量（年龄、INR、尿酸、HDL-C、抗血小板服药史）与基底节区出血HV的关系有统计学意义。其中年龄每增加1岁，HV减少1.04 mL（β=-1.04，P=0.002）；INR每增加1个单位，HV增加14.219 mL（β=14.219，P=0.008）；尿酸每增加1 μmol/L，HV减少0.008 mL（β=-0.008，P=0.046）；HDL-C每增加1 mmol/L，HV增加5.393 mL（β=5.393，P=0.003）；既往有抗血小板服药史患者HV预测值较无抗血小板服药史患者高4.706 mL（β=4.706，P=0.002）（见表3）。

表3 基底节区出血HV的相关影响因素

四、脑叶出血HV相关影响因素分析

采用多重线性回归分析研究临床基本情况及相关危险因素与脑叶出血HV的关系，回归模型具有统计学意义（F=2.324，P=0.002），调整R2=0.267，其中纳入模型的自变量（血尿酸、吸烟史、饮酒史、缺血性卒中史）与脑叶出血HV的关系有统计学意义。尿酸每增加1 μmol/L，HV减少0.041 mL（β=-0.041，P=0.015）；既往饮酒史患者脑叶出血HV预测值较无饮酒史患者HV少15.189 mL（β=-15.189，P=0.010）；既往吸烟史患者脑叶出血HV预测值较无吸烟史患者高12.579 mL（β=12.579，P=0.005）；既往有缺血性卒中患者脑叶出血HV预测值较无卒中患者高12.899 mL（β=12.899，P=0.031）（见表4）。

表4 脑叶出血HV的相关影响因素

讨 论

脑出血发病率、死亡率、致残率高，严重威胁人类健康，而HV是决定脑出血患者病情严重程度及远期预后的重要因素。探讨HV的影响因素已日益受到重视。目前已有研究发现收缩压[12]、血钙[13-14]及总胆汁酸[15]与HV相关，然而对影响HV的其他因素相关研究较少，各种危险因素与不同部位HV的关系亦缺乏研究。本研究探讨了各种危险因素分别与基底节区出血和脑叶出血HV之间的关系。

Falcone等[16]研究发现深部脑出血患者年龄每增加1岁，HV减少2%。本研究亦提示脑深部基底节区出血组年龄与HV存在相关性，年龄每增加1岁，HV减少1.04 mL，而在脑叶出血组年龄与HV未发现明显相关性。

脑出血发病前的抗血小板治疗是否会影响HV和血肿增长以及脑出血的预后目前仍存在争议[17]。有研究提示既往APTT与脑出血中较大的HV或血肿增长无关[18]。但Camps-Renom等[19]研究显示，在脑出血患者中，既往抗血小板治疗的患者基线HV更大，血肿增长风险更高，且抗血小板治疗史主要导致基底节HV增加 （标准β=0.215，P=0.015），而与脑叶HV无明显相关性。本研究提示基底节区出血组有抗血小板治疗史较无抗血小板治疗史HV平均增加4.706 mL，而脑叶出血组HV与既往有无抗血小板治疗史无明显相关性，与Camps-Renom等[19]研究结果一致。目前对APTT与出血部位和HV关系的相关研究结果存在争议，可能由于研究大多收集的是患者抗血小板药物的临床服用史，而对于治疗依从性、服药剂量、其他非甾体抗炎药的使用情况、最后1次服药时间及患者自身血小板活性有无异常等资料并未阐述，这些都会导致研究结果的偏差。

一项纳入了19项研究的荟萃分析结果表明，与不使用抗凝药物的患者相比，使用维生素K拮抗剂的脑出血患者HV更大、并发血肿扩大率和死亡率更高[20]。Falcone等[16]研究发现服用华法林既能增加基底节出血HV也可增加脑叶出血HV，但对基底节出血HV影响更大，INR与基底节出血HV呈明显线性相关，INR>3才与脑叶出血HV有关，INR>3提示脑叶血肿更大。本研究发现，基底节区出血组INR每增加1，HV增加14.219 mL，而脑叶出血组INR与HV无明显相关性，基底节区出血组结果与Falcone等[16]研究结果一致，而脑叶出血组研究结果存在差异,可能是由于脑叶出血患者符合INR>3的样本量较少。

目前对于血尿酸与脑出血关系的相关研究较少，且对两者的关系争议较大。有研究提示高血尿酸水平是影响脑出血预后的危险因素，监测和控制尿酸可改善脑出血预后[21]。而代谢组学数据显示，复发性脑出血患者的尿酸水平低于初发脑出血患者，提示较低的尿酸水平可能参与了脑出血的发生，低血清尿酸水平可通过破坏平滑肌细胞-弹性蛋白收缩单位和上调胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2-基 质 金 属 蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）轴促进高血压脑出血[22]。也有荟萃分析显示血清尿酸不增加脑出血的危险性，可能是由于尿酸在动脉粥样硬化进展中的双重作用，即促氧化剂和抗氧化剂作用[23]。Karagiannis等[24]研究发现血尿酸含量越高，HV越大，急性期死亡率越高。本研究发现，较高的血尿酸水平与较小的HV相关，尿酸每增加100 μmol/L，基底节区出血HV减少0.8 mL，脑叶出血HV减少4.1 mL。

O’Donnell等[25]认为HDL增高是缺血性卒中的保护性因素，但可能增加脑出血的风险，增加非HDL会降低脑出血风险。一项纳入39项试验（287 651名参与者）的调脂治疗、LDL与脑出血风险的荟萃分析提示，调脂治疗预防缺血性卒中的益处远远超过脑出血的风险[26]。然而目前尚无HDL和HV关系的相关报道。本研究分析了HDL-C与HV的关系，结果发现HDL-C与基底节区HV相关而与脑叶HV无明显相关性，HDL-C每增加1 mmol/L，基底节区HV增加5.393 mL，LDLC与基底节区HV和脑叶HV均无明显相关性。

一项包括在亚洲、美洲、欧洲、澳大利亚、中东和非洲32个国家完成了标准化的国际病例对照研究提示，吸烟、饮酒与所有卒中相关[27]。本研究进一步分析了吸烟与HV的关系，结果发现既往吸烟史主要引起脑叶出血HV增加，而与基底节区出血HV无明显相关性。脑叶出血患者既往有吸烟史相比无吸烟史平均HV增加12.579 mL。既往研究提示饮酒与脑出血的发生密切相关，少量饮酒（OR=0.57，P<0.001）和适度饮酒（OR=0.65，P<0.001）对脑出血的发生有保护作用，可降低脑叶及非脑叶出血风险，中度饮酒与脑出血风险无相关性，过度饮酒与脑出血风险增加有关，然而对饮酒与HV的关系未进一步研究[28]。本研究发现既往饮酒史与基底节区出血HV无明显相关性，而与脑叶出血HV相关，既往有饮酒史患者较无饮酒史患者脑叶出血HV平均减少15.189 mL。本研究还发现脑叶出血组既往有缺血性卒中较无缺血性卒中患者平均HV多12.899 mL，考虑可能与既往缺血性卒中患者有更大的血管危险因素负担、更差的血管情况有关，提示脑出血发生前的慢性血管损害程度在决定HV方面扮有重要角色。

本研究存在一定的局限性：①纳入的样本量偏少，统计分析结果可能存在偏差；②收集的临床资料不够细化，如吸烟史只收集到既往有无吸烟史，而对吸烟年限、每日吸烟量、有无戒烟情况未予充分了解，无法深入分析吸烟程度对HV的影响；③未对纳入对象进一步随访，无法分析各危险因素与HV对患者预后的影响。后续可进一步完善临床资料的完整性，深入探究各危险因素对脑出血的影响及相关机制。

上述研究发现影响基底节区出血与脑叶出血HV的危险因素存在差异，2组HV的预测因素仅部分重叠，这提示不同部位脑出血通过不同的病理、生理学机制决定了不同部位的HV，因此需要更深入研究危险因素与出血位置及HV的关系以求早期干预降低脑出血发病率及减少脑出血患者的HV，从而改善患者预后。