有关叠缩工艺用于制药工艺优化的分析

张永宝

(上虞京新药业有限公司,浙江绍兴 312369)

有关叠缩工艺用于制药工艺优化的分析

张永宝

(上虞京新药业有限公司,浙江绍兴 312369)

叠缩工艺通俗地讲就是有计划进行优化和研发的常用手段,也就是将没有经过纯化处理的粗产物进入到下一步反应,然后进行分离纯化,主要是通过数步免除纯化过程来得到高纯度的产物。本文就工艺中的叠缩定义以及其优越性,点评叠缩在制药工艺开发之中的应用,对一些较为基本的规律进行总结,对于研发新药,优化制药工艺流程有着重要的实际意义。

叠缩工艺 制药 优化

药物合成的中间体需要进行纯化，但中间体本身的分离纯化技术手段还存在着许多的缺点，对合成的成本大大增加并可能会损失大量的产品。而不进行纯化则可能会将杂质带入到后续工艺中，而且可能会生成新的杂质成分，导致分离纯化更加困难。这就是工艺合成中急需解决的两大难题。

1 叠缩工艺概念

所谓的叠缩工艺实际上就是有计划地进行工艺优化，这种手段一般都是工艺研究的最为常用的手段，也就是将没有纯化处理粗产品直接投到下一步的反应，经几步免除纯化的反应过程之后再对其中的杂质进行纯化分离而得到纯度较高的产物，也被通俗地称为压缩处理。许多理论研究认为叠缩工艺的出现将会意味着将许多部分的反应浓缩到一个总的体系进行考量。在中间体的合成纯化过程中，将不必要立即进行的纯化避免掉，先通过一连串必要而简单的操作得到工艺最终的预期产物，这种方案属于工艺上常用的优化方案，其优化的特征也是绿色工艺实现的最为重要的手段。工业生产角度来看，对产物的中间体或者活性成分进行分离纯化需要增加至少百分之五十的劳动力以及百分之七十的成本支出。比如操作工人的劳动时间消耗、能量耗损以及设备仪器的磨损占有等。而更加重要的就是，工艺前端的不必要纯化可能会使得后端工艺的人员暴露在存在生理活性药品环境中，存在安全风险，并且每次分离纯化都可能造成中间体或者活性物质的流失。因此通过适宜叠缩工艺能增加最终的产率并且降低损失、在工艺周期上还得到了缩短。对操作人员的安全起到了一定的防护作用，值得在工艺上进行推广。较为成功的工艺优化还包含工艺路线选择以及工艺条件的优化。

2 叠缩工艺的优点

工艺优化的方向和出路之一就是推进叠缩工艺，它能够使得生产线在极短的时间内快速提高生产效率。这种纯化手段在运用时不会对合成方法造成整改或者变动，而且在申报的过程之中也不会涉及到大范围内注册文件的变更，它经常成为工艺优化上的首选方案。叠缩工艺的运用可以在工艺上免除部分的纯化步骤，不过可能会导致反应的杂质进入到下一步的反应之中，使得后续纯化步骤操作困难。所以需要对反应中涉及到的机理以及干扰条件等参数进行深入的探讨和论证。必须首先确保不纯化不影响每一步反应的反应率，且需要在工艺中设置合理的中控方案。较为合理的叠缩工艺需要证明其每一步分离纯化要比传统方案优越。如果某个或者某几个反应未能进行优化而片面地进行叠缩工艺，结果可能就会导致得不偿失。

叠缩工艺是一种理想状态，它把工艺过程免除色谱纯化运用到了较为理想的状态。获取到产物以及副产物等在不同溶剂中的溶解数据是实现叠缩工艺优化的最重要一点。也有必要对其重结晶、成盐、酸碱洗等实验数据进行考察，这样对于工艺优化就更加能够做到事半功倍。百时美公司总结了其工艺研究策略，能够较好地反映产物的理化工艺优化过程。其主要还是采用平行结晶为指导技术。首先用极为少量的原料以及溶剂来确定结晶目标化合物的溶剂系统，并且建立原料以及产物的线性曲线，进而确定出原料以及副产物存在于不同的溶剂中的性能，通过筛选来确定出产物结晶析出而杂质溶解于溶剂系统而对其进行分离纯化。

3 叠缩工艺在医药研发工艺中的优化条件

叠缩工艺主要能够免除不必要纯化，其串联步骤越多也就意味着需要考虑的因素越多，一般其对于研发中工艺优化需要有几个方面的限定：首先就是工艺中的反应较为彻底，能够保证产物的收率；产物主要是液态，其纯化的技术不容易并且杂质的副产物多数为液态形态；产物不稳定，比如具有光降解型，热不稳定性等；杂质对后续步骤的影响在可接受范围内，产物以及副产物的理化差别很大，能够通过采用过滤等简易手段进行除去。叠缩工艺不需要改变现有的生产线，也不需要添置新的设备，并且对于药品的注册申报起到了简化作用。改动幅度减小并且效果显著。叠缩工艺的运用有利于工艺上用最简化的操作来得到符合质量要求的产品。

在工艺中，叠缩工艺还必须区别于一锅法反应，一锅法更加强调反应工艺的简单明了，也就是将多步反应按照某些特定的反应顺序投到一个反应器具中得到所需的产物，而不涉及到后续的纯化处理，在大多数时候主要是学术或者实验室研究手段。叠缩工艺则是将一步或者数步一锅法工艺相互组合，主要思路就是强调其反应的简捷以及快速，避开某些中间体的分离纯化，最终得到质量合格的纯化产品。这种方法实际上就是对数步反应的简化操作，比一锅法研究起来更为艰难。所需要考虑因素更多，影响因素的作用机制也更为复杂，对叠缩工艺所实施的手段也各不相同，对工艺中涉及到的优化影响更加显著。为达到将纯化工艺进行简化的目的，理想的工艺路线能够让所有涉及到的中间体无须采用柱色谱法进行纯化。一般采用溶解、过滤以及重结晶等的纯化操作就能纯化到需要的产品。也采用萃取、成盐溶解等方式在生产放大时获取产率和产品的纯度。

4 结语

叠缩工艺现今是制药行业较为有效的纯化条件之一，不管对仿制药的工艺进行如何改进，其对于新药的开发都有着较为实际的意义。叠缩工艺的广泛运用必然会对制药工艺流程进行大幅度的优化而发挥出极大的社会价值。

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