含呋喃唑酮的四联疗法补救根除幽门螺杆菌疗效的Meta分析▲

谢连海 廖 静 陈 兰 詹灵凌 吕小平

(广西医科大学第一附属医院1消化内科，2临床实验中心，南宁市 530021，E-mail:llxxpp5091@sina．com)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是一种微需氧的革兰阴性菌，定植于人类胃黏膜，与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关的淋巴瘤等疾病的关系密切［1］。根除Hp可以促进溃疡愈合，明显减少溃疡复发，降低胃癌发生的风险。随着抗菌药物的耐药率逐渐上升，Hp根除失败的例数在增加，补救治疗方案的选择显得尤为重要。MaastrichtⅣ共识［2］建议一线方案根除Hp失败后，可采用含铋剂的四联疗法作为补救方案。而我国患者对呋喃唑酮的耐药率较低，为1% ～5%［3］，在根除Hp治疗失败后也不易产生耐药性，可同时在初治及补救治疗中使用。目前，我国已有一些比较含呋喃唑酮的四联疗法与常规四联疗法补救根除Hp疗效的临床研究报告，但这些研究的样本量较小，结论不尽一致。本研究采用Meta分析方法，整合各个研究结果进行综合性分析，客观评价含呋喃唑酮的四联疗法与常规四联疗法补救根除Hp的疗效。

1 资料与方法

1．1 资料检索 以“呋喃唑酮”、“幽门螺杆菌”、“补救治疗”为检索词，检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库，同时以“furazolidone”、“Helicobacter pylori or Hp”为检索词，检索PubMed、EMBase;收集公开发表的含呋喃唑酮的四联疗法与常规四联疗法对比补救根除Hp疗效的国内随机对照试验，检索时间范围为2000年1月至2015年1月，并详细查阅纳入文献的参考文献，以进一步补充可能的遗漏。

1．2 文献纳入 纳入的文献同时符合以下标准:(1)患者经快速尿素酶试验、组织病理学检查、14C-尿素呼气试验或13C-尿素呼气试验证实为Hp感染;(2)患者经常规疗法根除失败≥1次;(3)治疗组、对照组均为补救治疗的四联疗法，治疗组包括呋喃唑酮、另1种抗生素、质子泵抑制剂(PPI)、铋剂，对照组除将含呋喃唑酮替换为另一种抗生素外，联合用药均与治疗组一致;(4)治疗组与对照组患者的临床资料无差异;(5)排除有相关药物过敏者、怀孕及哺乳者、严重心肺等器官功能障碍者以及4周内服用铋剂、抗生素、抑酸药的患者;(6)同时含有按符合方案集分析(PP分析)及按意向性分析(ITT分析)的Hp根除率、退出及失访的记录、药物不良反应(发热、皮疹、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等)3个评价指标。

1．3 数据提取 由2名研究者独立对文献进行数据提取，包括作者、发表时间、患者年龄、样本量、退出研究及失访情况、Hp补救方案、疗程、Hp根除率(PP分析、ITT分析)、不良反应等，意见不统一时，由2名研究者讨论解决。

1．4 质量评价 数据提取完成后，由2名研究者独立对纳入的文献进行质量评价，行改良Jadad评分［4］，意见分歧时征求第三位研究者意见或讨论解决。评分标准为:(1)随机方法是否正确;(2)是否采用盲法;(3)分配方案是否隐藏;(4)有无退出及失访。评分为0～7分，低质量为1～3分，高质量为4～7分。

1．5 统计学分析 Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5．0软件进行。各研究的治疗结局(Hp根除率、药物不良反应发生率)均属于计数资料，以比值比(odds ratio，OR)为评价指标，并计算95%可信区间(95%CI)。纳入研究之间的异质性采用χ2检验，若I2≤50%，P＞0．10，认为多个研究具有同质性，采用固定效应模式计算合并统计量;若 I2＞50%，P≤0．10，认为多个研究仍存在异质性，采用随机效应模式计算合并统计量。同时绘制漏斗图，观察其对称性，若图形对称，说明发表偏倚较小;若图形不对称，则可能存在较大的发表偏倚。

2 结果

2．1 研究资料 按文献检索要求，共检索出相关文献213篇，根据文献纳入标准，仔细阅读文题、摘要及全文，最终纳入 6 篇研究［5－10］(英文文献 1 篇，中文文献 5篇);文献质量Jadad评分为3分4篇，4分1篇，5分1篇，见表1。6篇研究共纳入788例患者，其中含呋喃唑酮四联疗法的治疗组396例，常规四联疗法的对照组392例，两组患者的临床资料比较，差异无统计学意义(P＞0．05)，见表2。纳入研究的治疗结局，见表3。于对照组(P=0．05)，OR(95%CI)=1．85［1．00，3．42］(图1)。按ITT分析的Hp根除率所绘制的漏斗图基本对称(图2)，表明这6项研究发表偏倚较小。

表1 纳入研究的6篇文献的质量评分

表2 纳入研究的临床资料

表3 纳入研究的治疗结局(n)

图1 按ITT分析的补救疗效的Meta分析

图2 按ITT分析的补救疗效的漏斗图

2．3 按PP分析的补救疗效 治疗组有14例，对照组有20例退出研究或失访，故按PP分析所纳入的治疗组共382例，对照组共372例，对其进行异质性检验，两组间具有同质性(P=0．18，I2=35%)，采用固定效应模型分析，结果显示治疗组的Hp根除率明显高于对照组(P=0．004)，OR(95%CI)=1．99［1．25，3．17］(图 3)。按PP分析的Hp根除率所绘制的漏斗图基本对称(图4)，表明这6项研究发表偏倚较小。

图3 按PP分析的补救疗效的Meta分析

图4 按PP分析的补救疗效的漏斗图

2．4 不良反应 纳入的6项研究均对服药后出现的不良反应有详细记录，其同质性好(P=0．56，I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果显示治疗组与对照组的不良反应发生率差异无统计学意义(P=0．86)，OR(95%CI)=1．04［0．69，1．57］(图5)。不良反应发生率所绘制的漏斗图基本对称(图6)，表明这6项研究发表偏倚较小。

图5 不良反应的Meta分析

图6 不良反应发生率的漏斗图

3 讨论

Hp感染患者约占全世界人口的50%［1］。近年来根除Hp的适应证逐渐增多，但根除成功率却在下降，主要原因是Hp对抗生素耐药增加。不同国家和地区的Hp对主要抗菌药物的耐药性有明显的差异，如立陶宛Hp对甲硝唑的耐药率为35．6%，对克拉霉素的耐药率为3．7%，对环丙沙星的耐药率为5．6%［11］，而在我国Hp对甲硝唑耐药 率 为 60% ～ 70%［3，12］，对 克 拉 霉 素 耐 药 率 为27% ～38%［12］，对左氧氟沙星耐药率为30% ～38%［12－13］。Hp耐药率的差异，与不同国家既往抗菌药物使用的状况有密切关系，而耐药率的不同，又影响着Hp根除方案及补救方案的选择。考虑到不同国家Hp耐药状况的差异以及Hp耐药对根除方案的影响，为了给我国临床合理选择Hp补救方案提供更科学的依据，本文采用Meta分析含呋喃唑酮的四联疗法补救根除Hp的疗效及安全性。

呋喃唑酮具有广谱抗菌性质，目前学术界认为呋喃唑酮能干扰细菌内氧化还原酶体系，导致细菌的正常代谢紊乱，且与甲硝唑无交叉耐药，对变异的Hp菌株可能具有相同的抗菌能力［14］。有研究证明，呋喃唑酮对体外或体内Hp均敏感，不易产生耐药性［15］。这为含呋喃唑酮的四联疗法补救根除Hp提供了理论依据。

本Meta分析显示，含呋喃唑酮的四联疗法补救根除Hp的根除率高于常规四联疗法(P＜0．05)，并且含呋喃唑酮的四联疗法与常规四联疗法的不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0．05)，按Hp根除率和不良反应发生率绘制的漏斗图基本对称，发表偏倚较小，表明含呋喃唑酮的四联疗法补救根除Hp的疗效及安全性较好。《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》［16］推荐“铋剂+PPI+2种抗菌药物”组成的四联疗法可作为一线方案及补救治疗方案。本Meta分析纳入的6项研究中，治疗组及对照组均为“铋剂+PPI+2种抗菌药物”的四联方案，其中治疗组以呋喃唑酮为基础，对照组除将含呋喃唑酮替换为另一种抗生素外，联合用药均与治疗组一致。为了利于判断治疗效果，Graham等［17］提出Hp根除效果评判如下:按ITT分析，根除率＞95%为优秀，90% ～95%为良好，85% ～ ＜90%为一般，80% ～ ＜85%为差，＜80%为不能接受。本Meta分析的6项研究中，ITT分析时，有1项研究治疗组的根除率为95．2%，2项研究的治疗组根除率为90% ～95%，1项研究的根除率为85．6%，1项研究的治疗组根除率为83．8%，1项研究的治疗组根除率＜80%，可见含呋喃唑酮的四联疗法补救根除Hp的疗效比常规四联疗法更好，但未达到最理想的状态，联合益生菌［18］，使用新的抗 Hp 抗生素［19］，或许能改善Hp补救治疗的疗效。

由于本Meta分析所纳入研究数目不多，样本量不够大，有一定局限性。因此，含呋喃唑酮的四联疗法补救根除Hp的疗效观察有待更多高质量、大样本的临床随机对照研究证实。

［1］ Kusters JG，van Vliet AH，Kuipers EJ．Pathogenesis of Helicobacter pylori infection［J］．Clin Microbiol Rev，2006，19(3):449－490．

［2］ Malfertheiner P，Megraud F，O'Morain CA，et al．Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/Florence Consensus Report［J］．Gut，2012，61(5):646 －664．

［3］ 中华医学会消化病学会幽门螺杆菌学组，全国幽门螺杆菌科研协作组．中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响－全国多中心临床研究［J］．胃肠病学，2007，12(9):525－530．

［4］ Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al．Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?［J］．Control Clin Trials，1996，17(1):1 －12．

［5］ 甘伙烨，彭铁立，黄友明，等．含铋剂四联疗法作为幽门螺杆菌根除失败后补救治疗方案的临床研究［J］．湖北民族学院学报(医学版)，2014，31(1):34 －36．

［6］ Liang X，Xu X，Zheng Q，et al．Efficacy of bismuth-containing quadruple therapies for clarithromycin-，metronidazole-，and fluoroquinolone-resistant Helicobacter pylori infections in a prospective study［J］．Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11(7)，802 －807．

［7］ 刘 元，周 洲．阿莫西林联合呋喃唑酮四联复治幽门螺杆菌的疗效观察［J］．中外医疗，2013，32(34):101 －102．

［8］ 王健生，赵 冰，张国新．含铋剂四联疗法作为幽门螺杆菌根除失败后补救治疗方案的疗效［J］．江苏医药，2013，39(11):1 266 －1 268．

［9］ 张雪梅．含呋喃唑酮四联补救疗法根除幽门螺杆菌的疗效观察［J］．中国实用医药，2013，8(7):173 －174．

［10］郑小丽，许 乐．含呋喃唑酮四联疗法对幽门螺杆菌多次根除失败患者的效果［J］．中华医学杂志，2013，93(44):3 496－3 499．

［11］ Kupcinskas L，Rasmussen L，Jonaitis L，et al．Evolution of Helicobacter pylori susceptibility to antibiotics during a 10-year period in Lithuania［J］．APMIS，2013，121(5):431 －436．

［12］ Song Z，Zhou L，Wang Y，et al．A study to explore Hp antibiotic resistance and efficacy of eradication therapy in China(multi-center，nation-wide，randomized，control study)［J］．Helicobacter，2011，16(Suppl 1):117．

［13］ Sun QJ，Liang X，Zheng Q，et al．Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics from 2000 to 2009 in Shanghai［J］．World J Gastroenterol，2010，16(40):5 118 －5 121．

［14］ Kwon DH，Lee M，Kim JJ，et al．Furazolidone-and nitrofurantoin-resistant Helicobacter pylori:prevalence and role of genes involved in metronidazole resistance［J］．Antimicrob Agents Chemother，2001，45(1):306 －308．

［15］ Treiber G，Wittig J，Ammon S，et al．Clinical outcome and influencing factors of a new short-term quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication:a randomized controlled trial(MACLOR study)［J］．Arch Intern Med，2002，162(2):153－160．

［16］中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组．第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告［J］．胃肠病学，2012，17(10):618 －625．

［17］ Graham DY，Shiotani A．New concepts of resistance in the treatment of Helicobacter pylori infections［J］．Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol，2008，5(6):321 －331．

［18］王芳军，高 昳，刘鹏飞，等．复方嗜酸乳杆菌片在幽门螺杆菌根除失败补救方案中作用的研究［J］．胃肠病学，2014，19(5):284 －287．

［19］温晋锋，王伯军，丁 勇，等．含多西环素的四联方案根除幽门螺杆菌的疗效［J］．中国临床保健杂志，2014，17(3):235－238．