颅内动脉粥样硬化性病变发病机制的研究进展

2015-01-22 18:46卫家芬通讯作者
中国实用神经疾病杂志 2015年8期
关键词:硬化性脂质内皮细胞

刘 琼 卫家芬(通讯作者)

上海市嘉定工业区社区卫生服务中心 上海 201815

随着人类生活条件的改善,脑血管疾病的发病率越来越高,由于该类疾病具有高致残率和高病死率等特点,近年来脑血管疾病受到广大临床医疗工作者的关注。脑血管疾病的发生原因主要包括血管壁损害及血流动力学方面的改变[1]。动脉粥样硬化是引起脑血管疾病的主要原因之一,而动脉粥样硬化是由多种因素共同引起的,是由各种致病因子相互作用而导致的疾病[2],其中炎症、脂质沉积等均担任着重要角色。颅内动脉粥样硬化性病变是导致缺血性脑卒中的重要原因之一,发病率高,预后不良。由于颅内动脉较颅外动脉具有其特殊性,目前对于颅内动脉粥样硬化病变的发病机制缺乏统一认识,本文将颅内动脉粥样硬化性病变发病机制的研究进展进行系统阐述,提高临床工作者对其的认识。

1 颅内动脉粥样硬化性病变与炎症

动脉粥样硬化的发生与脂质、碳水化合物的沉积相关,同时与血管周围的局部微环境密切相关。颅内动脉粥样硬化病变的病理表现与炎症相似,变质、渗出、增生是颅内动脉粥样硬化性病变的主要步骤,三个步骤共同影响。Shimizu等发现炎症介质白介素-6的水平越高,颅内动脉粥样硬化的进展速度越快,与发生颅内动脉狭窄的风险越高,同时对脑缺血事件的发生具有预测价值[3]。而且颅内动脉粥样硬化斑块中存在大量的炎症介质渗入,引起T淋巴细胞和巨噬细胞的聚集和成团,共同参与了颅内动脉粥样硬化性病变的形成,与血栓形成密切相关。有研究者证实[4],颅内动脉粥样硬化病变患者的血清C反应蛋白水平偏高,可能是C反应蛋白作为一种重要的炎症介质,能够通过增加黏附分子1和血管黏附分子1的表达,增加单核细胞与内皮细胞间的黏附力。同时C反应蛋白能够下调内皮细胞一氧化氮合酶的表达,通过抑制内皮细胞增生,降低其活性,促进其凋亡等途径影响内皮细胞的功能,促进巨噬细胞吞噬LDL胆固醇,促进泡沫细胞的形成等,影响颅内动脉粥样硬化病变的整个进程。同时C反应蛋白能够促使血管收缩,导致血压升高,共同影响颅内动脉粥样硬化的发生。

2 颅内动脉粥样硬化性病变与血压变异

颅内动脉粥样硬化是导致脑卒中的重要病因,高血压亦是脑卒中的独立危险因素。血压变异性是人类血压最基本的生理特征。越来越多的研究表明[5-6],血压变异性是独立于血压,与动脉粥样硬化性病变相关的重要危险因素。有研究[7]通过对72例高血压患者进行血压变异性研究,发现血压变异相关指数的变化与动脉僵硬程度相关,变异较大者的颅内动脉粥样硬化病变的发生率增高。这可能与血压变异增大时,血管内压对血管内膜的损害增加,加重了血管内皮的损伤等,促进了血管壁动脉硬化性病变的形成。血压变异每增大1mmHg,颈动脉内膜厚度增加0.005~0.012 mm[8],而颈动脉内中膜厚度对颅内动脉粥样硬化有预测价值,颈动脉内中膜厚度每增加0.01mm,其发生颅内动脉粥样硬化的风险增加7%~8%。有研究证实,血压变异的幅度与颅内动脉粥样硬化性病变的发生率呈正相关[9]。有研究结果表明[10],内皮细胞上的感受器能够感应血流剪切应力的变化,当血压出现大幅度变异时,可以激活内皮细胞上的信号通路,调控某些蛋白的表达,影响内皮细胞的功能,促进LDL进入内皮间隙,导致动脉粥样硬化病变的形成。

3 颅内动脉粥样硬化性病变与内皮细胞损伤

内皮细胞是血液和血管平滑肌之间的一层半通透性的屏障,能够过局部释放扩血管物质及缩血管物质对血管壁的通透性进行调节。Paris[11]在一项研究中表明,正常的动脉内皮细胞对血脂的透过性很低,能够有效防止血脂穿透血管壁,当出现动脉壁损伤时,该屏障的通透性增加,大量血脂渗透进入血管壁,吸引大量的单核细胞聚集,并吞噬脂质形成单核细胞源性的泡沫细胞,引起炎症反应和参与脂纹的形成。部分研究证实[12-13],血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平是颅内动脉粥样性病变的独立危险因素,发生颅内动脉粥样硬化性病变患者的血清Hcy水平明显升高,主要原因包括Hcy通过产生过氧化物及氧自由基等,损伤内皮细胞的功能,诱导内皮细胞的凋亡和坏死,而且还可以通过减少前列腺素的生成,使内皮依赖性血管舒张功能受限,使脑血管的结构及功能发生异常,引起颅内动脉粥样硬化性病变的发生。而且Hcy水平的升高会影响凝血因子的活性,影响机体的凝血及纤溶系统,影响血栓的形成[14],血栓的形成能够引起血管内膜上蛋白的沉积,从而促进颅内动脉粥样硬化性病变的发生。而且血压升高时,大量的血管活性胺、血管紧张素等亦可引起内皮细胞的损伤,刺激内皮细胞收缩,参与动脉粥样硬化性病变的发生、发展过程。

4 颅内动脉粥样性病变与脂质渗入

动脉粥样硬化性病变的发生与低密度脂蛋白沉积于损伤的动脉壁具有密切关系。脂质代谢紊乱是引起颅内动脉粥样硬化病变的重要危险因素。这可能与血脂水平升高时,能够促使血管内皮细胞收缩,内皮细胞的屏障功能受损,大量的脂肪积存于内皮下层,大量平滑肌细胞和单核细胞吞噬脂蛋白后转化成泡沫细胞,启动了血管局部的非适应性炎症反应。大量研究[15-17]证实,低密度脂蛋白是引起内皮细胞损伤的主要介质,同时能够增加内皮细胞对单核细胞、T淋巴细胞等的黏附性。一旦脂质渗入内皮细胞,能够促进单核细胞转化呈巨噬细胞,进而吞噬低密度脂蛋白,演变成泡沫细胞,形成脂纹、斑块等。有研究者[8]表明,采取适当措施降低血清低密度脂蛋白水平对于降低颅内动脉粥样硬化性病变的风险具有重要意义。

5 颅内动脉粥样性病变与血管损伤

动脉粥样硬化的发生多存在血管内壁的损伤,当出现血管内壁损伤,一方面吸引大量的中性粒细胞和巨噬细胞等聚集,参与局部血管的修复,另一方面大量的炎症细胞的聚集释放炎症介质,召集血浆中脂肪成分的聚积于受损部位,最终引起动脉粥样硬化的形成[19]。颅内动脉多走行弯曲,无固定的附着物,大多悬浮于脑脊液中,血管周围微环境特殊,而且颅内动脉内膜较薄,细小分支较多,当颅内动脉血流速度发生明显变化,如血压变异较大时,血管的收缩功能障碍,局部NO及前列腺素等水平发生变化,容易引起血管损伤。血管损伤后的病理生理过程,是多因素参与的过程,与炎症、脂质渗入、内皮细胞功能缺失等均密切相关。Prabhakaran S[20]等认为颅内动脉较颅外动脉具有更强的抗氧化能力,能够有效对抗动脉粥样硬化的发生,但是随着年龄的增长,颅内动脉的抗氧化酶活性降低,抗氧化能力下降,血管损伤的风险增加,一旦发生病变,其颅内动脉粥样硬化性病变的进程较快,这也是颅内动脉粥样硬化性病变不同于颅外动脉的特殊之处。

颅内动脉粥样硬化性病变是一个多因素共同参与病理性炎症反应过程,其中炎症因子充当介质角色,和血压变异共同引起内皮细胞损伤,促进脂质渗入,形成泡沫细胞,从而促进动脉粥样斑块的形成,血管内膜增厚或斑块形成将引起血管内经的缩小及闭塞,引起一系列的慢性缺血性症状,与脑卒中的发生具有密切联系。C反应蛋白水平、高脂血症、高血浆半胱氨酸水平、高血压等均是颈内动脉粥样硬化性病变的危险因素,采取适当措施,调整其血清水平,可能会给该类患者带来生活、生存方面的受益。

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