多不饱和脂肪酸与帕金森病相关性的研究进展

李 婕,刘远新,王 赟,张 彪

多不饱和脂肪酸与帕金森病相关性的研究进展

李 婕1,刘远新2,王 赟1,张 彪1

帕金森病(PD)是一种中老年人锥体外系统的退行性疾病。从英国学者James Parkinson(1817年)首次对PD进行描述至今,对PD病因的认识仍不清楚。本研究就近来国外诸多研究中关于多不饱和脂肪酸与帕金森病的关系研究做一综述。

帕金森病;多不饱和脂肪酸;病因学

近年来,随着帕金森病(Parkinson disease,PD)发病率的日益升高,对人类的健康构成了严重威胁,目前帕金森病的确切病因仍不清楚,预防意识淡薄,常常延误治疗。本文就近年来研究中提出关于膳食中的多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)与PD之间的关系做一综述,为PD的预防、治疗及研究提供相关参考。

1 帕金森病发病危险因素的研究

帕金森病是一种目前病因尚未完全清楚的锥体外系的慢性退行性疾病,临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等。我国每年新发患者达10万以上,我国现有帕金森病患者人数约200万[1]。在帕金森病病因研究中,许多报道指出基因突变与帕金森病发病有直接相关性,如最早发现的α-synuclein、LRRK2[24]及近年来研究的PINK 1基因[5]都与帕金森病发病有直接关系。而在城乡发病差异因素调查研究中,发现该病与工业污染、杀虫剂及除草剂的暴露有密切关系[6,7],其他因素可能与一些未知的极为罕见的神经毒物有关,但目前大量的流行病调查及实验室研究使得大家仍考虑该病的发病病因为环境中神经毒素的暴露与遗传易感因素相互作用的结果[811]。而在一系列可能引起该病的发病危险因素中,饮食中可变的膳食因素引起了大家的关注,例如:近年来研究表明奶制品是PD发病的危险因素,特别是在男性患者中[12],而维生素B6[13]、咖啡、吸烟、茶[14]等因素可能为PD发病病因中的保护因素,近年来,越来越多的PD动物模型及流行病学调查中显示多不饱和脂肪酸对大脑细胞的细胞膜调序、基因转录、细胞信号传导及蛋白酶激活具有重要作用[1517],能有效降低PD的发病率。

2 多不饱和脂肪酸在神经细胞中的作用机制

多不饱和脂肪酸是指含有两个或两个以上不饱和双键的长链脂肪酸。根据其结构中甲基端起始的第一个不饱和双键所连结的碳原子在碳链中的位置不同,可分为n-3,n-6,n-9等系列,而与人类健康密切相关的主要是n-3和n-6系列。n-3系列主要包括α-亚麻酸(LNA,主要来源于植物油中)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),后两者主要来源于鱼油中。LNA在大脑中的含量极少,而DHA占大脑中灰质总脂肪酸的20%,并且是脑中最丰富的多不饱和脂肪酸[18]。

Akbar等[15,16]研究中指出,大鼠的Neuro-2a细胞膜表面富集的DHA,可通过保护利用PI3-kinase/ Akt通道介导ST细胞凋亡的程序从而达到抗细胞凋亡的作用。而与其他脂肪酸,如油酸和花生四烯酸(ARA)的富集没有明显的相关性,这表明DHA的富集在抗神经细胞凋亡作用中具有特异性。同时在另一项研究中指出膳食中的n-3素的EPA对阿尔茨海默病(AD)动物模型皮质中的N 甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚单位的蛋白酶/蛋白活化酶的溶解及凝溶有较好的保护性,从而防止CaMKII降解,对AD认知功能具有明显改善作用[17]。Vedin等[18]对174例AD患者进行随机、双盲、安慰剂对照研究,每天给予其中一组实验组1.7 g DHA,另一组实验组予以0.6 g EPA,对照组予以安慰剂6个月,对约8 000个基因表达阵列进行了评估,通过对11例接受n-3多不饱和脂肪酸和5例安慰剂血液样本检测中发现:6个月后,接受n-3 PUFA组中DHA和EPA血浆浓度显著升高,并发现有几个基因阵列显著上调或者下调,而这些基因中很多都参与调节神经炎症及神经退行性病变,例如:CD63、MAN2A1、CASP4、LOC399491、NAIP、SORL1和一些解蛋白质的形成过程中的相关基因,例如ANAPC5和UBE2V1,而ANAPC5和RHOB的浓度随血浆DHA和EPA含量的增加而增加,这种显著变化的统计学关系是耐人寻味的[18]。

近来的一些临床前数据中,DHA在阿尔茨海默氏症的动物模型中的神经保护作用再次得到证明[17,1922]。而这些机制中包括抗氧化损伤、炎症级联反应及细胞再生途径等,都符合帕金森病发病机制中黑质细胞凋亡程序的特征。为此,近年来较多实验中心就关于脂肪酸与PD的动物模型之间的关系做了相应研究。

3 多不饱和脂肪酸与帕金森病动物模型关系的研究

加拿大的CHUL中心将同批同龄鼠随机分为两组,一组饲料中予以含控制量的多不饱和脂肪酸,而另一组予以含量高的n-3多不饱和脂肪酸2个月～12个月,然后注射神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)140 mg/kg 5 d。并且观察黑质中内源性孤儿核受体(Nurr1)mRNA、酪氨酸羟化酶(TH)及多巴胺转运体mRNA的水平变化,发现摄入饲料中含量高的n-3多不饱和脂肪酸组对帕金森病的动物模型发挥了较好的神经保护作用[23]。

Julien等[24]对一组灵长类动物予以MPTP,使其具有帕金森病的病理特征,并予以左旋多巴进行治疗,发现经治疗的猴子不久都会出现相应的运动障碍,对其皮质中脂肪酸进行检测,发现左旋多巴治疗患帕金森病特征猴子的皮质中花生四烯酸、二十二碳五烯酸(DPA)及总n-6多不饱和脂肪酸水平升高,而DHA和总n-3多不饱和脂肪酸明显下降,因此推测左旋多巴对脑n-3多不饱和脂肪酸的降解作用可能是导致帕金森患者经左旋多巴治疗后出现运动障碍的原因。多不饱和脂肪酸与帕金森病的流行病学研究都试图发现膳食中的多不饱和脂肪酸与PD的发病之间的关系,2003年发表的关于对美国檀香山日本亚裔8 006人就居住的环境、生活方式及物理化学属性接触等因素追踪30年,对期间出现的137例新发帕金森患者进行的研究调查结果显示,多不饱和脂肪的摄入量对帕金森病的发病起到保护作用[25]。后经美国哈佛大学公共卫生学院人类研究委员会及Brigham妇女医院的合作设计,对49 692名男性及81 676名女性进行长期膳食摄入量的评估与半定量食物频率问卷的调查(男性调查131项食物,女性116项食物),随访16年后对508例新发的PD病例进行膳食中主要成分分析,指出大量摄入水果、蔬菜、豆类、全谷类、坚果、鱼、家禽,饱和脂肪的少量摄入和适度的酒精摄入量可以有效预防帕金森病的发病,并提出对于包括鱼类及植物油为主的膳食模式对降低帕金森病发病原因还值得进一步研究[26]。

为了进一步证实膳食中多不饱和脂肪酸与PD的重要性及相关性,鹿特丹进行了一项前瞻性、基于人群的队列研究,5 289例无痴呆及帕金森综合征、年龄超过55岁的受试者纳入本研究,在基线时对受试者进行完全膳食评估,以确定不饱和脂肪酸摄入量与PD发病风险的相关性。采用重复面对面测试进行PD风险评估,通过计算机结合患者病历对队列进行连续监测。采用Cox比例风险模型分析法对数据进行分析。结果:经过平均6年的随访,确诊51例PD患者对易感的受试者的饮食进行分析调查,指出:摄入的总脂肪、单不饱和脂肪酸(MUFAs)及PUFAs与PD患病风险显著相关。校正风险比每升高1SD,PD患者膳食摄入能量的校正值分别是:总脂肪0.69(95%CI0.52～ 0.91),MUFAs 0.68(95%CI0.50～0.94),PUFAs 0.66 (95%CI0.46～0.96),PD患病风险降低与膳食中饱和脂肪、胆固醇或转化脂肪之间未发现相关性。以上试验结果说明,大量摄入多不饱和脂肪酸可能会降低PD的发病风险[27]。

da Silva等[28]对31例帕金森氏征合并重性抑郁症(DSM-IV)的患者按照随机、双盲、安慰剂对照方法分为两组,其中一组服用鱼油(富含有ω-3脂肪酸),而另一组服用矿物油胶囊3个月,再将每一组随机分为两部分,一部分患者服用抗抑郁药物,另一部分不服用。通过完成12周的试验后,对患者进行MADRS和CGI评分,发现补充鱼油的患者上述评分显著下降,组间差异无统计学意义。用HPLC分析患者红细胞膜上的n-3多不饱和脂肪酸显示,服用鱼油的患者红细胞膜上该物质明显增加。该研究结果还表明,对于有或没有服用抗抑郁药的PD患者服用鱼油后抑郁症状都有所改善,说明n-3多不饱和脂肪酸有抗抑郁作用或作为辅助治疗药物使用,这是第一次试验性研究帕金森患者与n-3多不饱和脂肪酸补充剂之间的关系,还需要进一步复制一个较大的样本量来进一步说明二者关系[28]。

5 小结与展望

到目前为止,在帕金森病的治疗中基本上是以改善症状、延缓病程、提高生活质量为目的的姑息疗法,而寻找早期的神经保护或神经修复的方法仍然是目前优先研究的领域,能够在疾病自然进展的早期予以药物或者保健食品,从而降低疾病的发生率显然是我们最希望的[29,30]。为了这个目标,对于环境因素与遗传易感性相结合的帕金森病,识别并改变环境中的危险因素是预防该疾病新的研究方向。从众多动物模型研究清楚地表明,经口摄入的多不饱和脂肪酸可以改变大脑的多不饱和脂肪酸浓度,从而修复神经功能;从公共健康的角度来看,其功效已经被证实,多不饱和脂肪酸是一个相当有价值的药品及营养保健品选择[31],能够被广泛使用。能用相对较低的社会成本来改变总人口中n-3多不饱和脂肪酸的摄入量,从而进一步预防及降低帕金森病的患病率,且根据现有的数据表明,n-3多不饱和脂肪酸具有良好的安全性[32],对于帕金森病进一步的临床前和临床研究是必要的。

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R742.5R259

:Adoi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.02.027

:1672-1349(2015)02-0211-02

2014-06-13)

(本文编辑郭怀印)

国家自然科学基金项目(No.81160480)

1.新疆医科大学研究生院(乌鲁木齐830000);2.新疆医科大学附属中医医院

刘远新,E-mail:457798882@qq.com