非痴呆型血管性认知功能障碍的研究进展

任剑羽,牛秀茹,孙 佳,杨志强

非痴呆型血管性认知功能障碍的研究进展

任剑羽,牛秀茹,孙 佳,杨志强

随着老龄化社会进程的加快,罹患认知功能障碍的老年人越来越多,认知功能障碍已成为影响中老年人健康和生活质量的重要疾病。血管性认知功能障碍(VCI)是在重新认识和批判血管性痴呆(VaD)的基础上提出来的,目的在于对其早期干预。而非痴呆型血管性认知功能障碍(VCIND)恰好处于VCI的早期。早期干预可延缓患者认知功能的衰退及精神和行为症状的发展,有助于维持患者基本的认知功能,提高日常生活能力,减少患者住院日,以便节约医疗资源。本研究就非痴呆性血管性认知功能障碍的概念、危险因素、流行病学、临床特点及治疗等方面进行综述。

非痴呆型血管性认知功能障碍;血管性痴呆;危险因素;流行病学

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment, VCI)的概念是由Hachinski和Bowlerl[1]于1993年首次提出。VCI指所有脑血管危险因素(如高血压、糖尿病和高脂血症等)、明显(如脑梗死和脑出血等)或不明显的脑血管病(如脑白质疏松和慢性脑缺血)引起的从轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)到痴呆的一大类综合征。它包括存在认知障碍但尚未达到痴呆标准的早期VCI,即非痴呆型血管性认知功能障碍(vascularcognitiveimpairmentnodementia, VCIND)、血管性痴呆(vascular dementia,VaD)和混合性痴呆(mixed dementia,MD)。VCI概念的提出弥补了VaD概念的滞后性,体现了早期预防和早期干预的新观念。

VaD是迄今为止唯一可以预防的痴呆,早期治疗具有可逆性,在日常生活受到影响前进行干预,可避免发展到不可逆的VaD晚期阶段[2,3]。2007年中国血管性认知功能障碍专家共识中提出VCIND的诊断标准如下:①不符合痴呆标准;②认知损害被认为是血管性,有突然起病、阶梯样病程、斑片状认知损害的证据;③有动脉粥样硬化证据、局灶体征和影像学证据;④有血管性危险因素,但不含仅有血管性危险因素而无梗死/缺血体征者。

1 流行病学

目前对血管性痴呆及老年性痴呆的调查研究较多,而对VCIND的调查较少,有调查显示[4]在60岁以上老人中,痴呆的患病率达到5%,而MCI约为15%。而在加拿大健康和老年研究中心(CSHA)对10 263名随机选择的社区居民和住院患者进行调查发现65岁或以上老年人中VCI的患病率约为5%,并随年龄增长而增长,其中65岁～84岁老年人中VCIND所占比率最高,而85岁以上者MD的患病率逐渐升高。5年随访发现,VCIND患者中46%进展为痴呆,52%死亡。同时一项来自新加坡地区的研究报道,对252例短暂性脑缺血发作(transient ischaemic attack,TIA)和无残疾的缺血性脑卒中患者进行为期1年的追踪研究结果显示,最初无认知损害患者占56%,VCIND占40%,痴呆占4%,1年后有31%的VCIND患者认知损害症状恢复,10%的无认知损害患者发展为VCIND,11%的VCIND患者发展为痴呆[5]。重庆卒中研究[6]调查了434例年龄<55岁的缺血性脑卒中患者,发现脑卒中后3个月VCI[简易精神状态检查量表(MMSE)得分≤24分]的发生率为37.1%。而近年涂秋云等[7]研究显示,年龄≥40岁的缺血性脑卒中患者的VCI患病率为41.8%。故卒中发病年龄越早,VCI发病率越高,同时VCIND的发病率亦越高。另外一项尸检病理研究显示[8],900例痴呆病例中,VaD只占9.4%,在临床诊断为很可能或者可能VaD病例中病理诊断为单纯VaD只有2.9%。一些研究提示VaD只占痴呆的2%～3%,其他一些研究显示即使进行严格的尸检在大型的痴呆系列中几乎不存在单纯的VaD。尽管混合类型的痴呆比单纯的AD或者VaD更常见,但目前尚没有混合型痴呆的临床诊断标准。在亚洲,VD较AD更为普遍。有文献报道脑卒中后3个月VCIND发生率在26.9%[9],可以看出,我国血管性认知损害的发病率亦较高,且社会和家庭负担较重。因此,血管性认知损害的研究对于预防痴呆发生、减少社会和家庭支出、改善患者生存质量,具有重大现实意义。

2 危险因素

关于VCI、VCIND的危险因素,有研究表明[10], VCIND有糖尿病、高胆固醇血症、高三酰甘油血症、高同型半胱氨酸血症、颅内外动脉狭窄、脑白质稀疏的患者的发生率均显著高于认知正常组(P<0.05)。而在患者年龄、受教育年限及性别构成方面比较差异无统计学意义。Logistic回归分析显示,糖尿病、高同型半胱氨酸血症、脑白质稀疏是VCIND发生的危险因素。且Essen卒中风险量表(ESSEN)评分的高危组蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分低于低危组(P< 0.05)。另外众多研究证实VCIND的发生具有高龄、低文化程度的人口学特征[11,12]。另有众多研究中都有报道高同型半胱氨酸血症患者在神经心理的评分中存在不同程度认知受损的表现[13,14]。且血同型半胱氨酸大于15μmol/L人群的认知受损程度是小于15μmol/L人群的2.5倍。有研究表明[15],阿托伐他汀调脂治疗的同时能改善VCI患者认知功能,改善VCIND患者认知功能的作用优于VaD患者故考虑高脂血症为非痴呆型血管性认知功能障碍的危险因素。CHS研究中许多患者基线MRI结果显示白质高信号、多发梗死灶(额叶、颞叶、丘脑及基底节区)梗死以及脑室体积增大,额叶萎缩和脑动脉硬化,均是VCI的危险因素。另有研究表明存在明显血流动力学异常和脑供血不足,颈内动脉系统供血不足VCIND明显高于正常对照组。故颈动脉粥样硬化是血管性痴呆的独立危险因素[16]。血浆总磷脂(AP)水平增高,VCIND的发病率也明显增高[17]。有文献报道血清Tr4、游离甲状腺素(FT4)可能参与VCIND的发病机制[18,19]。VCIND组患者的T4水平显著低于非认知功能障碍组。故提示甲状腺素水平减低是VCIND的危险因素。近年来有研究[20]表明血浆纤维蛋白原(FIB)水平与VCI患者认知功能下降程度呈显著相关,血浆高FIB水平会增加VCI患者进展为痴呆的风险。另有研究[21]提示内皮素(ET-1)增高亦是血管性认知功能障碍的危险因素。2010年江意春等[22]研究发现内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的多态性中含T的等位基因亦是VCIND的危险因素。另有新的研究提示抗肺炎衣原体抗体更常见于VaD。

3 临床特点

VCIND患者的临床表现为记忆力、时间定向力,执行能力有所下降,但近几年,刘立平等[23]对30例血管性痴呆患者认知功能评定及影像学检查分析显示, VD患者以记忆减退、语言认知相关的功能障碍、视觉空间认知功能障碍和注意障碍为突出表现。陈伟等[24]研究用洛文斯顿认知功能评定量表(LOTCA)评定脑卒中无明显认知障碍患者,发现认知损害特征与其吻合;LOTCA能很好地检测出VaD、VCIND的认知损害特征,可以早期发现轻度认知损害,较简易智力状况检查量表(MMSE)敏感,适用于VCIND的评定。另外有研究显示[25],VCIND患者的ERP-P300特点为P300潜伏期、N200-P300波间期延长,P300波幅减低;而VaD组除上述特点外,N200潜伏期、P200-N200波间期延长。P300能客观反映VCIND患者早期认知功能障碍。

周滟等[26]研究发现VCI的全脑各向异性分数(FA)和平均扩散率图像分析直方图:全脑平均各向异性分数值降低,FA峰高增高。画钟测验(WMH)评分、平均FA值、FA峰高。朱穆峰等[27]对VCIND的睡眠结构分析发现,VCIND患者睡眠总时间减少,觉醒时间增加,第1阶段睡眠增加,第2阶段和第3阶段睡眠减少,快速动眼期(REM)缩短,睡眠效率下降。近年有研究显示[28],VCI患者血清sCD40L水平明显升高。李秋俐等[29]对轻度认知功能障碍的临床特点研究显示,VCIN患者存在执行功能异常,画钟测验、画图、语言、连线A和B、Stroop字和色、阿尔茨海默病评价量表认知分表(ADAS-cog)总分和单词回忆分项的Z值低于对照组的1.5个标准差,简易智能状态检查、语言流畅性测验、数字符号转换、Stroop字和色、ADAS-cog单词辨认成绩Z值低于对照组的1～1.5标准差。亦有研究表明蒙特利尔认知评估(MOCA)量表可作为早期VCI的有效筛选工具,筛选VCIND患者方面优于MMSE量表[30]。

4 治疗方法

临床上治疗认知功能障碍的药物,主要包括[31]:①胆碱酯酶抑制药(ChEI),例如盐酸多奈哌齐(安理申)、加兰他敏、卡巴拉汀、石杉碱甲等。基于血管性认知损害存在胆碱能神经元功能减退,基底节胆碱能核团局部缺血时引起胆碱能神经元缺失。因此,提高胆碱能神经元功能可能是胆碱酯酶抑制药治疗VCI的理论依据。②改善脑循环药及神经细胞代谢激活药,包括尼麦角林、丁咯地尔、长春胺、环扁桃酯、吡咯脘酮等。例如奥拉西坦,为神经细胞代谢激活药,具有增加神经传导、调节离子流的作用,同时对中枢性胆碱能神经通路有刺激作用,并可以改善记忆。这些药物能够扩张血管,增加脑血流量及脑组织对氧和葡萄糖的利用,改善脑梗死后遗症,具有抑制血小板聚集和抗血栓作用,并可以改善记忆。③神经细胞保护药,包括钙拮抗药(尼莫地平)以及N -甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻断药(美金刚)。前者能够抑制钙离子超载,延缓患者认知功能障碍的发展,同时降低脑血管性不良事件的发生,尤其对皮质下缺血性血管性认知损害有益;后者可有效抑制缺氧时突触前兴奋性氨基酸的释放,以减轻大脑在缺血、缺氧时对神经元的损害,达到保护神经细胞的目的。④雌激素替代疗法。雌激素可刺激乙酰胆碱等神经递质,激活神经生长因子,有促进和维持神经功能、保护神经细胞的作用。有研究[32]运用神经心理学测验方法对执行功能、记忆及其他认知功能检查。结果有计划、有目的、有针对性的早期护理和康复训练可明显改善非痴呆型血管性认知功能障碍的症状,提高生活质量,且执行功能测验成绩显著高于对照组。杨姗杉等[33]曾对丁苯酞软胶囊治疗血管性认知功能障碍进行分析,共纳入5个研究,合计494例患者。Meta分析结果显示,丁苯酞软胶囊治疗组疗效好于对照组,提示丁苯酞软胶囊治疗血管性认知功能障碍有效,但安全性有待于进一步研究。易建等[34]观察恩必普联合穴位刺激治疗轻度血管性认知功能障碍,结果发现治疗组患者不仅MMSE总评分增加,而且其回忆力、记忆力及注意力各单项评分均有显著改善,平均血流速度亦有显著提高(P<0.01)。有研究[35]证明石杉碱甲具有改善VCIND认知功能受损的作用。邓晓玲等[36]应用脑脉泰治疗VCIND患者,第12周时MMSE、CDT评分与治疗前及常规治疗组比较均有明显改善。故脑脉泰胶囊可有效改善VCIND患者的认知功能损害。未发现有其他不良反应,说明其安全性较好。有研究结果显示[37],盐酸美金刚可改善VD患者的认知功能,且其疗效优于吡拉西坦。但盐酸美金刚应用于VD的治疗还有待多中心大样本的临床研究进一步证实。李小黎[38]采用银杏叶片治疗VCIND,应用蒙特利尔认知评估量表观察治疗前后非痴呆型血管性认知功能障碍的认知能力变化。银杏叶治疗组予以银杏叶片19.2 mg口服,每日3次,疗程为3个月。结果:治疗3个月后,蒙特利尔认知评估量表中的执行能力、注意力、抽象、延迟记忆、定向力等评分较治疗前和对照组治疗后均有明显提高。

5 小 结

近年来,对VCIND的研究关注越来越多,因为即使有轻微认知损害的患者也会出现对生活有重大影响的残疾,可能出现认知功能的恶化,但是同时也有更多预防和治疗的机会。尽管如此,VCIND确实存在较大的进展为痴呆的风险,但目前临床上对VCIND缺乏统一的诊断标准,且治疗上,尚无明确的治疗方案,且进展为痴呆的风险高,研究其风险因素及治疗方法,延缓或是避免其发展为痴呆是今后的重要任务。

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R743 R255.2

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10.3969/j.issn.1672-1349.2015.02.026

:1672-1349(2015)02-0207-04

2014-08-19)

(本文编辑郭怀印)

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