噻唑烷二酮类药物治疗的糖尿病患者发生前列腺癌风险的Meta分析

金霞霞，卢国光，姚龙，王冬莲

（浙江省台州医院，浙江 临海317000）

·综述·

噻唑烷二酮类药物治疗的糖尿病患者发生前列腺癌风险的Meta分析

金霞霞，卢国光，姚龙，王冬莲*

（浙江省台州医院，浙江 临海317000）

目的通过Meta分析评价采用噻唑烷二酮类药物（TZDs）治疗的糖尿病（DM）患者发生前列腺癌风险。方法通过检索Pubmed、Cochrane Library、Web of Science、中文科技期刊全文数据库（万方数据库）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国知网期刊数据库（CNKI），获得有关以TZDs与DM患者的前列腺癌患病风险关系的文献。由两位评价员按照纳入与排除标准独立选择文献、提取资料和评价质量后，采用Stata 11.0进行Meta分析，选用固定效应模型及随机效应模型计算合并的风险比（hazard ratio，HR）值及其95%CI值；运用Stata11.0软件，选用Egger法进行发表偏倚检测。结果共纳入5篇文献，研究对象共272375例，采用TZDs治疗的DM患者患前列腺癌的风险与非TZDs治疗的患者比较，差异无统计学意义（HR=0.90，95%CI为0.81～1.01，P=0.064），但各文献之间存在异质性。根据对照组采用的治疗措施不同进行亚组分析，采用吡格列酮治疗的DM患者患前列腺癌的风险低于采用胰岛素治疗的患者（HR=0.81，95%CI为0.73～0.90，P＜0.001），采用TZDs治疗的DM患者患前列腺癌的风险尽管低于采用非TZDs治疗（不包括仅采用胰岛素治疗的病例）的患者（HR=0.96，95%CI为0.85～1.08，P=0.454），但无统计学意义。结论采用TZDs治疗的DM患者患前列腺癌的风险并没有显著降低。但与胰岛素相比，采用吡格列酮治疗的DM患者患前列腺癌的风险降低。

噻唑烷二酮类药物；糖尿病；前列腺癌；Meta分析

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是一种常见的男性泌尿生殖系统恶性肿瘤。在欧美国家，前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，病死率仅次于肺癌[1]。近年来，我国前列腺癌的发病率和死亡率也有上升的趋势[2]。有文献报道提示，糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者患前列腺癌的风险比非糖尿病患者低[3]。还有研究提示，传统的抗糖尿病药物（antidiabetic medications，ADMs）可以改变糖尿病患者患多种癌症的风险。如吡格列酮、罗格列酮等噻唑烷二酮类药物 （Thiazolidinediones，TZDs）可以阻止细胞生长，诱导细胞凋亡，防止癌细胞侵袭，被认为是一种潜在的抗癌药物[4]。本文采用系统评价的方法，对国内外的独立研究进行文献质量评价及Meta分析，运用循证医学的方法弥补单个研究的不足，为临床医学的证据提供真实、可靠的资料。

1 资料与方法

1.1纳入和排除标准

1.1.1纳入标准 （1）关于TZDs与DM患者的前列腺癌患病风险的随机对照研究（randomized controlled trials，RCTs）、队列研究或观察性研究；（2）能够获取完整文献，能从文献中直接或间接获得风险比（hazard ratio，HR）或相对危险度（relative risk，RR）；（3）语言为英文和中文。

1.1.2排除标准 （1）原始文献内容未涉及所需研究内容；（2）原始文献研究设计不是RCTs、队列研究或观察性研究，或统计方法不恰当、质量差、数据不完整、计算有误的文献等；（3）剔除重复报告、会议、摘要、文摘、讲座、述评及综述类文献。

1.2检索策略 以“噻唑烷二酮类药物”、“吡格列酮”、

“罗格列酮”、“曲格列酮”、“巴格列酮”和“癌”、“肿瘤”为中文检索词，“thiazolidinediones”、“pioglitazone”、“rosiglitazone”、“troglitazone”、“balaglitazone”和“neoplasm”、“cancer”为英文检索词，计算机检索中文科技期刊全文数据库（万方数据库）、维普中文科技期刊数据库 （VIP）、中国知网期刊数据库（CNKI）、Pubmed、Cochrane Library、Web of science，并手工检索部分相关杂志，同时检索相关综述和纳入文献的参考文献。收集截止到2014年1月国内外公开发表的相关文献。文献分析尚未发现有TZDs与DM患者患前列腺癌风险关系的Meta分析的文献报道。

1.3文献筛选和资料提取 按预先制定的纳入、排除标准筛选文献。由两位研究者独立对最终纳入的文献进行资料提取，提取数据包括各研究的发表信息、实验设计、纳入研究人群的人口学资料、随访时间、干预措施、HR等。如有分歧，通过讨论或由第三位研究者协助解决，对于重复发表的文献选取报道最新和最全面的文献，最终纳入5篇英文文献。

1.4文献质量评价 根据Newcastle-Ottawa Scale（NOS）质量评价量表评价纳入研究的偏倚风险。此量表包括评价队列研究和病例对照研究2个量表，内容包括研究人群选择、病例和对照之间的可比性、暴露评价或结果评价三大块，共9分，评分高于7分，则认为文献质量较好。

1.5统计学处理 采用Stata11.0软件进行统计学分析，采用HR合成效应量，并计算95%CI，通过计算Cochran-Q值，I2值进行异质性分析。若P＞0.10，I2＜50%，则无统计学异质性，采用固定效应模型。反之则采用随机效应模型，并根据可能的异质性来源进行亚组分析。

1.6发表偏倚和敏感性分析 采用Stata 11.0进行，运用Egger法进行发表偏倚检测，如P＜0.05，代表本研究所纳入的文献存在发表偏倚。为观察合并效应值的稳定程度，将大样本和结果差异较大的研究逐一排除进行敏感性分析，若结论未改变，说明纳入文献的稳定性好，结果可信，否则提示有潜在重要因素影响，应分析产生不同结论的原因。

2 结果

2.1文献检索结果和纳入文献基本特征 初检获得文献1708篇，其中中文文献155篇、英文文献1553篇，按照纳入排除标准排除不合格文献1703篇，最终有5篇文献纳入本研究，全部为英文文献，研究对象共272375例，筛选流程见图1。

2.2纳入文献质量评价 纳入的5个独立研究中，有4个队列研究、1个观察性研究，纳入研究特征见表1。采用NOS质量评价量表对纳入研究进行方法学评价，结果显示所有纳入文献质量较高，见表1。

2.3Meta分析结果 通过异质性检验，显示各研究间存在异质性 （Cochran-Q=16.34，P=0.022，I2= 57.2%），采用随机效应模型进行分析，结果显示，采用TZDs治疗的DM患者患前列腺癌的风险虽低于非TZDs治疗的患者 （HR=0.90，95%CI为0.81～1.01，P=0.064），但差异无统计学意义，见图2。进一步按照对照组采用的治疗措施进行亚组分析后，发现异质性得到改善。实验组采用吡格列酮治疗，对照组采用胰岛素治疗时，各研究间不存在异质性（Cochran-Q=0.04，P=0.833，I2=0.0%），采用固定效应模型进行分析，结果显示，采用吡格列酮治疗的

DM患者患前列腺癌的风险低于采用胰岛素治疗的患者 （HR=0.81，95%CI为0.73～0.90，P＜0.001），有统计学意义，见图2。对照组采用非TZDs治疗（不包括仅采用胰岛素治疗的病例）时，各研究间不存在异质性（Cochran-Q=8.87，P=0.114，I2=43.6%），采用固定效应模型进行分析，结果显示，采用TZDs治疗的DM患者患前列腺癌的风险虽低于采用非TZDs治疗 （不包括仅采用胰岛素治疗的病例）（HR=0.96，95%CI为0.85～1.08，P=0.454），但无统计学意义，见图2。

2.4敏感性分析 将大样本或结果差异较大的研究剔除后再次进行Meta分析，结果无变化，说明本研究稳定性较好，结果可信。

2.5发表偏倚 通过Egger回归检验分析纳入的5篇文献是否存在发表偏倚，Egger回归法 P= 0.264，结果提示纳入文献无明显发表偏倚，见图3。

3 讨论

TZDs是一种胰岛素增敏剂，它是体内过氧化物酶增殖因子激活受体γ（PPARγ）的激动剂，TZDs的作用机制较为复杂，通过对多种参与糖、脂代谢的酶和蛋白，细胞内信息载体及某些细胞因子和体液因子进行调控，从而改善相应组织对胰岛素的敏感性，缓解胰岛素抵抗[10]。还有研究表明，TZDs有潜在的抗肿瘤作用，它的抗肿瘤活性是对肿瘤微管形成的抑制[11]。已有很多Meta分析证实，TZDs与DM患者患肿瘤的风险存在一定的相关性。Colmers等[12]分析文献报道，TZDs能降低DM患者肺癌、乳腺癌的发病风险，Cristina等[13]分析文献报道，TZDs能降低DM患者结直肠癌、肝癌的发病风险。

目前有关TZDs与DM患者患前列腺癌风险关系的报道很多，但文献质量不一，结果不一致。本文对纳入的5篇文献，272375例研究对象进行分析，发现采用TZDs治疗的DM患者患前列腺癌的风险虽低于非TZDs治疗的患者，但差异无统计学意义，并且存在明显的异质性，这可能与各研究的设计本身如随访时间、控制的混杂因素、给药剂量、用药持续时间，研究人群种族及地域的差异等有关。进行亚组分析后，发现采用吡格列酮治疗的DM患者患前列腺癌的风险低于采用胰岛素治疗的患者，导致这个现象的原因可能是因为吡格列酮调节了丙戊酸的表达和钙黏蛋白应答，对抑制前列腺癌的生长、转移侵入发挥重要作用[14]。此亚组虽然仅包括两篇文献，但是这两篇文献均为队列研究，研究周期长（分别为8年和10年），且均对混杂因素进行了校正，因此结果是十分可信的。另外，本文发现采用TZDs治疗的DM患者患前列腺癌的风险尽管低于采用非TZDs治疗（不包括仅采用胰岛素治疗的病例）的患者，但并无统计学意义。但是由于纳入文献过少，未能进行进一步分析。因此，在今后的工作中，应注重将研究对象所使用的药物进一步细化，同时记录随访时间，并且校正DM患者前列腺癌发病的混杂因素，同时开展高质量临床试验以明确TZDs是否能降低DM患者前列腺癌的发病风险，为DM患者合理应用降血糖药物提供科学依据。

本篇Meta分析不仅在多个数据库进行了检索，而且进行了参考文献追踪，对灰色文献进行了查找，因此发表性偏倚较小。本文纳入的5篇文献均为前瞻性研究，研究周期长，其中有3篇文献对混杂因子进行了校正，纳入文献的质量评价好，纳入患者数目大，范围广，经Egger回归检验分析显示，纳入文献存在发表偏倚可能性较小，这些均为研究结果的可靠性提供强有力支持。目前，国内还没有关于TZDs与糖尿病患者患前列腺癌风险关系的文章，本文可以弥补国内这方面研究的空白，为临床医生用药提供一定的依据，并为今后的研究提供了方向。

综上所述，采用TZDs治疗的DM患者患前列腺癌的风险并没有显著降低，但采用吡格列酮治疗的DM患者患前列腺癌的风险低于采用胰岛素治疗的患者。另外，由于TZDs包括很多不同的品种，是否所有品种都具有降低DM患者患前列腺癌的风险，或者只有吡格列酮能降低DM患者患前列腺癌的风险仍有待于进一步的研究。

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*为通讯作者，E-mail：wangdl@enzemed.com