肺炎支原体感染与细胞因子变化研究进展

张世杰 吴 鸣

肺炎支原体感染与细胞因子变化研究进展

张世杰 吴 鸣

肺炎支原体；细胞因子；感染

肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）是一种介于细菌与病毒之间的微小非活性生长微生物，是成人社区获得性肺炎（commconity acquired pneumonia，CAP）重要病原体之一，亦为学龄期儿童CAP常见病原体。肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是小儿常见呼吸系统疾病，与支气管哮喘的发作关系密切，好发于学龄儿童。迄今为止，MPP发病机制仍不十分清楚，目前主要有呼吸道上皮细胞黏附、免疫学发病机制和MP直接侵入学说。国内外大量研究证实细胞因子在MP感染的发病中起重要作用。本文就MP感染后与相关细胞因子，分促炎性和抗炎性两方面做一综述。

1 促炎性细胞因子

1.1 I L-1 IL-1是重要的炎性介质之一，也是一种热原质成分，具有致热和介导炎症的作用。它主要在细胞免疫激活中发挥调节作用。主要有IL-lα、β、γ等，在免疫和炎症反应中起着重要作用。在细胞实验中，人外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）、人肺上皮细胞（A549）、人骨髓单核细胞（U937）等在MP诱导感染后可产生IL-1；在动物实验中，MP感染BALB／C小鼠在急性感染期IL-1 mRNA表达增加；在成人社区获得性肺炎中，由MP感染引起的患者较由肺炎链球菌引起的患者IL-1水平在急性期和恢复期均有明显升高[1]。

1.2 I L-2 IL-2为调控免疫应答的重要因子，是所有T细胞亚群的生长因子，并可促进活化B细胞增殖。Koh等[2]收集MP感染者急性期支气管肺泡灌洗液，发现其IL-2水平表达增高。国内刘贺临等[3]发现MPP患儿血清及诱导痰中IL-2在急性期和恢复期表达低于正常对照组。两者结果不一致，值得进一步研究商榷。

1.3 I L-5 IL-5主要功能为选择性作用于嗜酸性粒细胞，对其活化、增殖、迁徙和组织分布起重要作用。关于IL-5与MP感染的报道较少。Choi等[4]发现急性期MP感染患者较非MP感染患者，血清IL-5水平显著升高，且MP感染伴有喘息者升高更明显；Jeong等[5]发现过敏体质MP感染患儿血清IL-5表达明显增高，且恢复期高于急性期。

1.4 I L-6 IL-6能作用于肝细胞诱导急性相蛋白质合成，也可促使B细胞形成浆细胞并分泌抗体，并能促进Th2抑制Th1。国外研究[6]发现，在发热持续＞3天的急性MP感染者中，血清IL-6水平明显升高。国内乔红梅等[7]研究发现急性期MPP患儿肺泡灌洗液和血清中IL-6明显升高，与国外研究结果一致，提示血清IL-6浓度可能与支原体肺炎的严重度及转归相关。

1.5 I L-8 IL-8是由Th1细胞分泌的细胞因子，主要生物学作用是趋化并激活中性粒细胞，在感染过程对中性粒细胞浸润至肺部起着重要作用。MP感染人肺上皮细胞（A549）后通过表皮生长因子受体途径诱导产生IL-8[8]，这具有时间和剂量依赖性，但在具有抑制蛋白激酶/细胞外信号调节激酶活化作用的PD 98059预处理作用后，其诱导IL-8的释放作用被抑制[9]。Narita等[10]研究发现，在MP感染的胸膜渗出液和持续纤维化过程中均能检测到IL-8。国内叶新明等[11]研究发现，重症肺炎支原体患者根据临床肺部感染评分分组，高得分组肺泡灌洗液中IL-8水平显著高于低得分组，宋星宇等[12]发现，MPP患儿血清IL-8水平明显高于正常患儿。

1.6 I L-1 2 IL-12是一个由p35和p40亚单位组成的异二聚体，通过诱导γ干扰素产生Th1细胞发挥作用。研究[13]表明，IL-12（p35）基因敲除Balb/c小鼠感染MP后，较正常MP感染野生型小鼠，其肺组织病理评分、肺泡灌洗液中MP菌落数和炎性细胞因子INF-γ量、气道阻力均明显降低；而给予MP感染Balb/c小鼠鼻部IL-12免疫治疗，与MP感染安慰剂组小鼠相比较，肺泡灌洗液中MP菌落数和炎性细胞因子（IL-12、IFN-γ、TNFα、IL-6）、气道阻力均明显增高[14]。提示降低IL-12可能会有利于MP在肺部清除和减轻肺部炎症，而IL-12增高可能使MP感染时间延长。

1.7 I L-1 8 IL-18能诱导T细胞和NK细胞产生IFN-γ，与免疫性疾病密切相关。重度MP感染者血清IL-18水平较轻度感染者明显升高，合并胸膜积液者IL-18水平增高与肺组织持续纤维化过程相关[15]。有研究[16]表明肺炎支原体肺炎患儿血浆IL-18水平较非感染组明显增高，哮喘合并MPP组明显低于无哮喘MPP组，重症肺炎组明显低于轻症组，提示IL-18在肺炎支原体肺炎发病机制中起到重要作用。

1.8 IFN-γ IFN-γ作用较广泛，包括抑制病毒复制、增强巨噬细胞活性和抑制Th2细胞增殖等。许多细胞或动物,如PBMC或BALB/C小鼠在MP感染后均有表达IFN-γ的能力,目前IFN-γ在肺炎支原体感染中改变存在差异。有文献[17]报道，MP感染者的血清IFN-γ水平增加，但亦有研究[2]显示MP感染后未见IFN-γ水平升高，甚至伴有降低情况。国内黄寒等[16]研究发现难治性肺炎支原体肺炎患儿支气管肺泡灌洗液中INF-γ水平较对照组显著升高，且非特应性组尤为明显。

1.9 TNF-α TNF-α为一种前炎性细胞因子，在哮喘过程中可促进中性粒细胞、嗜酸性细胞向肺部炎性浸润。MP感染鼠的肥大细胞、人外周血单核细胞、人肺上皮细胞（A549）等可诱导分泌TNF-α，但不能在人鼻上皮细胞分泌；MP感染鼠模型中，BALB/C和C57BC/6小鼠可被诱导表达TNF-α，但在慢性感染动物模型中这种增加不明显甚至减少。Rios等[19]研究认为，血清TNF-α水平与MPP的严重性相关，国内研究[7]显示肺炎支原体患儿在急性期肺泡灌洗液和血清中TNF-α水平增加，显著高于恢复期。

1.10 其 他

1.10.1 IL-17 是Th17效应因子，具有强大的招募激活中性粒细胞作用。有研究表明在MP感染的肺组织及肺泡灌洗液中中性粒细胞数量增多。Sun、Wu等[20-21]研究发现MP感染小鼠肺组织及支气管肺泡灌洗液中IL-17 mRNA和蛋白质水平表达增高，而缺乏IL-17受体小鼠更容易受到MP感染，缺乏从组织中清除MP的能力[22]。这些均提示IL-17在抗MP感染中起到重要作用。

1.10.2 半胱氨酰白三烯（cysteinyl leukotrienes，CysLTs） 是花生四烯酸经5-脂氧酶代谢途径形成的炎症介质，已被证实在哮喘发病机理中起重要作用。目前国外文献中，关于MP感染对CysLTs合成分泌水平影响相关文献数量极少，国内黄寒等[23]发现有特应性体质的难治性肺炎支原体肺炎患儿明显增高，尹嘉宁等[24]研究显示MPP急性期患儿血清CysLTs水平高于健康儿童,恢复期血清CysLTs水平有下降趋势,但仍高于健康儿童。提示CysLTs可能在肺炎支原体肺炎发病机制中起到一定作用，但明确结论有待进一步研究证实。

2 抗炎性细胞因子

2.1 IL-4 IL-4主要由Th2细胞分泌，它使免疫系统向Th2依赖方向进展，与过敏性疾病相关。Hoek等[25]研究发现MP通过黏附素P1与宿主细胞表面蛋白相互作用可诱导IL-4 mRNA合成和IL-4的产生。Romero-Rojas等[26]发现在MP感染BALB/C小鼠中，其血清IFN-γ和lL-4均有不同程度升高，IFN-γ感染后第15天达高峰，IL-4在第38天达高峰，间接反应了从Th1细胞到Th2细胞为主的免疫调节失衡过程。国内王俊等[27]发现MPP患儿血清及诱导痰IL-4质量浓度急性期明显高于恢复期和正常对照组，IL-4/IFN-γ比值急性期高于恢复期和正常对照组，提示MPP患儿存在Th1/Th2功能紊乱，MPP患儿TH2反应占优势。以上均提示IL-4和IFN-γ可引起MPP过程免疫状态改变,从而参与MPP发病机制。

2.2 IL-10 IL-10是一种抗炎细胞因子，可抑制巨噬细胞产生细胞因子，从而间接地抑制Th1反应。MP感染Balb/c小鼠动物模型中，初次与再次感染小鼠急性期的肺组织或脾脏有IL-10产生；Hardy等[28]在同样的小鼠模型BALF中未曾检测到IL-10蛋白，研究结果尚不一致，需要进一步证实。

综上所述，细胞因子在MP感染后炎性反应过程中起着重要的作用，但某些细胞因子在MP感染后的表达情况及细胞因子之间相互作用关系尚未明了，需要进一步研究。

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（收稿：2014-06-26 修回：2014-07-19）

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