年龄相关性黄斑变性合并视网膜色素上皮脱离的诊治△

何太雯 宫媛媛



·综 述·

年龄相关性黄斑变性合并视网膜色素上皮脱离的诊治△

何太雯 宫媛媛＊

视网膜色素上皮脱离(PED)是视网膜色素上皮的基底膜与Bruch膜之间的分离。渗出性年龄相关性黄斑变性(eAMD)合并PED，可表现为有脉络膜新生血管的存在。在脉络膜新生血管的形成中，血管内皮生长因子(VEGF)起着重要作用。所以抗VEGF治疗已成为目前AMD防治的一个研究热点。本文对AMD合并PED的分类和治疗进展综述如下。

视网膜色素上皮脱离(pigment epithelial detachment，PED)是视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)的基底膜与Bruch膜之间的分离。RPE间有紧密连接，构成视网膜的外屏障，避免脉络膜血管正常生理性漏出液进入视网膜神经上皮层。但某些眼底病可导致RPE与Bruch膜的连接松弛无力，出现PED。渗出性年龄相关性黄斑变性(exudative age-related macular degeneration, eAMD) 合并PED，可表现为有脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)的存在，这种病理性新生血管可以穿过Bruch 膜生长到RPE下或神经上皮下面，使得RPE脱离。然而也有部分PED患眼并没有明确的影像学依据表明CNV存在。AMD合并PED的自然病程发展还没有完全明了，可能是一个持续的退行性病变过程，继发于Bruch膜“废物”累积和脂类沉积及CNV[1]。一个被广泛接受的PED发病机理的假设是Bruch膜脉络膜的渗透系数降低，脉络膜和视网膜色素上皮之间的液体交换减少从而出现PED。

由于PED表现多样，往往治疗反应不一，有一定的不确定性。Kalouda等[2]报道，30眼AMD合并PED与30眼AMD未合并PED组玻璃体注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)对比，合并PED组11眼PED无改变，12眼PED减小，7眼PED明显减小。BCVA平均成对差-0.08 logMAR (P=0.46)，PED组需要更多注射次数。Freeman等[3]报道了43例AMD合并CNV的患者，其中13例AMD患者合并大PED，30例AMD患者未合并PED或微小PED，玻璃体注射贝伐单抗后，2组视力提高相似。合并大PED组视网膜内积液治疗后很快消失，但PED下积液长期没有变化。

在CNV的形成中，VEGF起着重要作用， 是已知功能最强的促血管生成因子，可增加微血管通透性、刺激内皮细胞分裂、增加蛋白酶和组织因子产生，从而诱导 CNV的生成。所以抗VEGF治疗已成为目前AMD防治的一个研究热点。本文对AMD合并PED的分类和治疗进展综述如下。

1 AMD合并PED的分类

1.1 玻璃膜疣性PED 玻璃膜疣性 PED是无血管性或干性AMD的主要特征，表现为大的、融合性的软性玻璃膜疣。玻璃膜疣性PED与大玻璃膜疣现仍没有明确的鉴别标准，年龄相关性眼病研究定义了玻璃膜疣性PED>350 μm，玻璃膜疣>125 μm[4]。荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)早期示强荧光并逐渐增强，晚期无荧光渗漏。吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)示早期弱荧光并持续至晚期，玻璃膜疣性PED边界或中间没有强荧光可与CNV鉴别。自发荧光典型表现为等荧光、强自发荧光，但也可表现自发荧光降低。相干光断层扫描(optical coherence tomography, OCT)表现为平滑的波浪形高反射RPE脱离光带。在一个前瞻性、多中心研究中，282例玻璃膜疣性PED眼，5年中19%进展为地图样萎缩，23%进展为新生血管性AMD[4]。

1.2 浆液性PED 浆液性PED是新生血管性或湿性AMD的典型表现，表现为明显的圆形或卵圆形RPE脱离。FFA表现早期强荧光，并快速均匀淤积至PED区，边界清晰，晚期荧光强度仍保持ICGA示弱荧光。自发荧光表现为脱离区强自发荧光周围环绕弱自发荧光。OCT表现为边界清晰的、陡峭的RPE隆起，RPE下方均匀低反射区。Yannuzzi等[5]报道，154例新生血管性AMD中，浆液性PED(>2倍视盘大小)发病率为10.4%。Hartnett等[6]报道，无明显新生血管性AMD合并浆液性PED患者，平均随访30个月后，34%出现CNV，38%PED变平或消失，28%没有变化。

1.3 血管性PED 血管性PED是引起视力下降的高危因素，即I型CNV。可表现为平滑、边界清晰的PED，也可表现为不规则形状和高度。FFA显示晚期强荧光渗漏，ICGA显示晚期强荧光。血管性PED的自发荧光研究较少，Karadimas等[7]报道7例血管性PED患者PED处自发荧光增强，其中3例弱自发荧光环绕，与浆液性PED类似。OCT表现为RPE下高反射层。血管性PED预后差异明显，一方面可以表现为相对良性：一些患者没有临床症状，新生血管持续生长，视力也没有明显下降；另一方面，大的血管性或出血性PED，视力明显下降。而且，还可以转变为Ⅱ型CNV，出现快速而严重的视力下降。

1.4 特殊类型的血管性PED

1.4.1 息肉样脉络膜血管病变 息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)是AMD的特殊亚型或者是一个独立的疾病仍存在争议。它的3个特征：①视网膜下橘红色结节样病灶；②脉络膜内层的异常血管形态呈分支状或扇形的新生血管网，血管末端息肉样的膨大灶；③出血性PED。FFA显示病灶区渗漏，晚期荧光积存，缺乏特异性。ICGA显示异常分支的脉络膜血管网，息肉状扩张、膨隆病灶，荧光染色增强，晚期染料渗漏。OCT显示PCV息肉和分支血管网可能在RPE和Bruch膜之间或者Bruch膜下，表现为RPE和脉络膜毛细血管高反射层呈穹隆状隆起，表面不规则，边缘陡峭，其下或RPE光带水平可见结节样改变。可合并神经上皮脱离。呈浆液性PED或浆血性PED。

1.4.2 视网膜血管瘤样增生 视网膜血管瘤样增生(retinal angiomatous proliferation，RAP)的特点是，病变的早期可见视网膜层间的新生血管，新生血管可与正常的视网膜血管吻合，并向深层发展，最终与脉络膜新生血管吻合，引起视网膜出血、渗出和水肿。Yannuzzi等[8]定义了RAP的3个阶段：①视网膜内新生血管生长；②视网膜下新生血管膜生长，与脉络膜血管吻合；③出现血管性PED。FFA可表现为隐匿性CNV，视网膜内和视网膜下边界不清的荧光渗漏。ICGA显示特征性的与新生血管部位相对应的“热点”。 OCT可表现为RPE少许升高或平坦的PED伴病灶处RPE信号断裂，通过连续的高反射OCT信号能够鉴别病灶是在RPE下还是视网膜内。外界膜的破坏，视网膜内水肿，黄斑囊样水肿能够鉴别这类型的PED和Ⅱ型CNV。

2 AMD合并PED的治疗

2.1 抗VEGF药物 抗VEGF目前应用主要有贝伐单抗(bevacizumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、阿柏西普(aflibercept)。哌加他尼钠是首个获准用于治疗AMD的抗VEGF药物，它可与细胞外VEGFl65结合，抑制其活性，阻碍其与VEGF受体结合，从而抑制新生血管生成。但哌加他尼钠只有一个作用位点，治疗效果欠佳，已少应用于眼科临床。本文主要将其他3种药物性质综述如下。

贝伐单抗是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，可结合并阻断所有VEGF-A的异构体，直接阻断VEGF与内皮细胞表面的R1、R2受体相结合，从而使内源化VEGF的生物活性失效，包括内皮细胞促有丝分裂活性、血管通透性增加活性和促血管生成活性，从而抑制新生血管的形成。

雷珠单抗是由贝伐单抗的部分抗体片段衍生加工而成，是一种重组的可识别人VEGF 所有同分异构体的人源化单克隆抗体的Fab 片段，对人VEGF的所有亚型都具有特异性和亲和力。主要作用机制为结合 VEGF165、VEGF121和VEGF110，减少内皮细胞的增生，阻止血管渗透和新生血管的形成。动物实验研究[9]表明，玻璃体内注射分子量较大的贝伐单抗不能穿透猴视网膜的内界膜，而注射雷珠单抗则可在1 h内完全渗透视网膜全层，且可测得玻璃体内药物的半衰期为3.2 d。

阿柏西普是一种重组融合蛋白人VEGF受体1和VEGF受体2部分与人IgG1的Fc部分融合而成，能更广泛结合VEGF家族成员。阿柏西普与VEGF-A和VEGF-B，抑制新生血管生成、降低血管通透性。与雷珠单抗不同，阿柏西普亦与胎盘生长因子(PIGF)结合。PIGF被认为在新生血管形成、增加血管通透性方面，与VEGF-A起协同作用，因此阿柏西普有望获得更好疗效。Patel等[10]在3例对贝伐单抗和雷珠单抗无效的新生血管性AMD合并PED患者中，玻璃体注射阿柏西普后，视网膜下积液和PED可完全或几乎完全消退，视力也获得提高。

2.2 维速达尔PDT 与抗VEGF治疗的原理不同，维速达尔PDT可以通过非产热性激光引发的光化学反应封闭CNV，从而尽快结束病程并最大限度地稳定患者的视力。PDT是既不明显损伤CNV表面的视网膜组织，又能选择性地破坏CNV的安全、有效手段。

2.3 治疗效果

2.3.1 玻璃膜疣性PED 目前针对玻璃膜性PED治疗的研究较少，并无标准治疗。有报道[4]口服抗氧化剂似乎能降低地图样萎缩和CNV的形成。黄斑激光治疗玻璃膜疣的效果各个文献结果不同甚至相反。Querques等[11]报道1例AMD合并玻璃膜疣性PED患者，玻璃体注射哌加他尼钠3 d后最佳矫正视力(BCVA)20/32，1个月后BCVA降至20/200，并发展成地图样萎缩。Gallego-Pinazo等[12]报道，6例患者6眼玻璃膜疣性PED 玻璃体注射雷珠单抗后,BCVA在治疗前后有统计学意义，OCT测试中央视网膜厚度下降21 μm。所有患者在第1次注射后视物变形都消失并不再复发，没有患者发生CNV和萎缩改变。以上对于玻璃膜疣性PED的治疗研究中，样本数都较少，随诊时间没有足够长，对于此类PED仍需进一步研究。

2.3.2 浆液性PED Ritter等[13]研究显示，玻璃体注射雷珠单抗后6个月PED体积显著降低42%，而至9个月和12个月与治疗前相比没有明显变化。在整个随访过程中，BCVA、视网膜体积、黄斑灵敏度保持稳定，1例在注射5次后出现视力下降4行，视网膜色素上皮撕裂。这种治疗方法可以降低无血管性PED的体积，但时间没有超过1年，而且对提高视力和改善微视野没有效果。

Lommatzsch等[14]研究显示，328例AMD合并浆液性PED患者，86例玻璃体注射贝伐单抗，128例注射雷珠单抗，60例注射哌加他尼，54例注射曲安奈德合并PDT，治疗后BCVA提高0.066 logMAR，视网膜厚度在所有患者都降低，贝伐单抗和雷珠单抗的治疗效果优于哌加他尼和曲安奈德合并PDT，41例(12.5%)发生RPE撕裂。浆液性PED不仅视网膜内水肿和视网膜下积液，RPE下也有积液，所以合并浆液性PED的AMD较经典型CNV的AMD难治。大多数浆液性PED患者仅能减小PED，且RPE撕裂是否与治疗相关仍未知，所以长期的治疗方案需进一步确定。

有文献[15]显示，隐匿性CNV合并浆液性PED在PDT后，视力预后并不令人满意。Saito等[16]认为，PDT经典型AMD合并浆液性PED与未合并浆液性PED相比，BCVA显著下降(平均下降4.72行)，视力下降的主要原因是并发症的发生(RPE撕裂和视网膜下出血)。

2.3.3 血管性PED 血管性PED的治疗，现在仍是一个挑战，对于此病还没有一个推荐的治疗方案。Veritti等[17]研究表明，40眼AMD继发的血管性PED在玻璃体注射抗VEGF药物后经过12个月随访，最好矫正视力没有显著变化，中心视网膜厚度和PED高度明显降低，而CNV没有变化，表明在血管性的PED抗VEGF治疗后，视力稳定但没有明显提高，但视网膜形态明显好转，可能对疾病的发展过程有益。

Introini等[18]研究表明，132眼AMD合并血管性PED，38眼PDT，44眼玻璃体注射曲安奈德合并PDT，50眼抗VEGF治疗，平均随访时间20.5个月。在12个月时，PDT眼和曲安奈德合并PDT眼显著视力下降(CNV眼下降 -0.67 和-0.37 logMAR，RAP眼下降-0.55 和-0.31 logMAR)。其中PDT组14眼发生视网膜上皮撕裂，曲安奈德合并PDT组6眼发生视网膜上皮撕裂。而抗VEGF组轻微视力下降，14眼发生视网膜上皮撕裂。合并CNV的血管性PED和有较好基础视力的患眼发生急性视网膜上皮撕裂有更高的风险，这表明对血管性PED仍缺少有效的治疗方法。目前，抗VEGF治疗仍只能维持。

2.3.4 PCV PCV单独应用抗VEGF治疗效果不如AMD那样令人满意。Hatz等[19]在202例疑似新生血管性AMD并应用雷珠单抗无效的患者中，应用ICGA检查发现PCV的患病率较高(3.8%～21.5%)。但是PDT联合抗VEGF治疗能取得好的疗效，甚至PDT联合抗VEGF加类固醇激素三联治疗最近也显示出是一个非常有希望的方法。Kang等[20]报道了随访3年的34例PCV眼，联合PDT和玻璃体注射贝伐单抗治疗，21眼(61.8%)出现了至少1次的复发，平均BCVA治疗前0.59 ± 0.35 logMAR，治疗后随访3年后0.39 ± 0.34 logMAR。治疗后息肉的大小和位置对视力的影响有明显相关性，认为此种治疗方法显示了良好的视力预后，PCV患者视力显著提高，治疗后3年，88.2%的患者避免了视力丧失。此外Kang等[21]还比较了63例PCV，19眼经PDT，23眼经抗VEGF治疗，20眼用PDT联合抗VEGF治疗，2年随访发现PDT组和PDT加抗VEGF联合治疗组比治疗前视力明显提高，抗VEGF组没有提高。联合治疗组在随访中的视力及2年后的视力都较PDT组和抗VEGF组更好。然而Inoue等[22]也比较了PDT和雷珠单抗在PCV患者的疗效，77例患者，33例玻璃体注射雷珠单抗，44例应用PDT，2组在治疗前和治疗后3、6、12个月视力无明显差异，但在治疗后18个月和24个月，抗VEGF组的BCVA较PDT组好。各文献结果不同，需要更多的样本和更长的随访时间来比较各治疗方法的利弊。

2.3.5 RAP RAP现在仍没有一个确定的治疗方案。Maier等[23]在33例三期RAP眼中给予玻璃体注射雷珠单抗，随访8个月，BCVA从治疗前logMAR 0.71 提高到 logMAR 0.67，视网膜中央厚度下降了70 μm。Seidel等[24]应用PDT联合玻璃体注射雷珠单抗治疗也取得了好的疗效，6个月随访BCVA提高了(9.2±8.5)个字母，12个月提高了(8.7±11.4)个字母。Shirakata等[25]则应用玻璃体注射贝伐单抗，Tenon囊下注射曲安奈德和低剂量PDT联合治疗RAP，BCVA由0.489 logMAR 提高至 0.294 logMAR，三联治疗能显著减少治疗次数(玻璃体注射贝伐单抗平均1.4次)。Parodi等[26]认为在1期和2期RAP治疗中，玻璃体注射贝伐单抗和雷珠单抗效果相似。

在血管性和浆液性PED的治疗效果方面，不同文献也有不同结论。Inoue 等[27]报道玻璃体注射雷珠单抗，在稳定和提高视力方面，浆液性PED较血管性PED效果好。而Panos等[28]对61例(61眼)AMD合并PED的患者应用玻璃体注射雷珠单抗0.5 mg进行研究，其中32眼血管性PED，29眼浆液性PED，经过12个月的随访，BCVA在血管性PED组平均提高0.09 logMAR，在浆液性PED组平均提高0.13 logMAR，血管性PED组的PED高度下降135 μm，浆液性PED组下降180 μm。2组患者治疗前后BCVA有显著性差异，但2组间差异没有统计学意义。 PED解剖复位与BCVA提高没有相关性，其中的原因可能是样本大小和选择方面(PCV和RAP是否剔除)的差异所导致的。

2.4 联合治疗 目前的循证医学[29-30]提示，抗VEGF和PDT联合应用，与单独抗VEGF治疗相比未明显提高视力，但可从总体上减少抗VEGF药物的重复使用次数，具有良好的耐受性。尤其对于全身疾患不适于抗VEGF治疗或惧怕眼内注射，经济状况不能承受抗VEGF治疗，单独使用抗VEGF治疗疗效不佳的患者，PDT仍然具有存在的价值。

Maier等[31]和Ladas等[32]均报道，PDT联合玻璃体注射贝伐单抗治疗，比单独PDT更有效，可能是因为贝伐单抗减少PDT后的血管生长因子和炎症因子。

Hajouli等[33]报道了27例PDT联合玻璃体注射雷珠单抗和Tenon膜下注射曲安奈德三重治疗PED，1个月后复查，23例PED完全恢复，1例眼压升高，1例RPE撕裂，认为联合治疗取得了好的效果。

3 相关并发症

玻璃体注射抗VEGF患者中，最常见的不良反应是结膜出血，眼疼痛，玻璃体后脱离，玻璃体飞蚊症和眼内压增加，严重不良反应包括眼内炎，视网膜脱离，创伤性白内障，RPE撕裂、萎缩。

Saito等[34]报道了1例78岁男性AMD合并PED患者，在第1次玻璃体注射阿柏西普后1个月检查发现RPE撕裂。虽然这只是个例，RPE撕裂也可能是AMD的自然发展结果，但是我们仍应该重视玻璃体注射阿柏西普可能是RPE撕裂的危险因素。

Clemens等[35]报道1例67岁女性隐匿性CNV合并黄斑下PED患者连续3次玻璃体注射雷珠单抗后出现玻璃体黄斑粘连(vitreomacular attachment，VMA)，2个月后出现视力下降，检查发现黄斑裂孔。连续玻璃体注射可能改变了玻璃体性质，导致了玻璃体后脱离或VMA。治疗后出现视力下降或视物变形，可能是AMD病情进展，也可能与不完全玻璃体后牵拉引起的牵引和黄斑裂孔有关。

Clemens等[36]报道，103眼AMD合并PED，其中50例纤维血管性PED、53例浆血性PED，抗VEGF治疗后，纤维血管性PED未出现RPE撕裂，15例浆血性PED出现RPE撕裂。近红外OCT成像(near-infrared reflectance imaging，NIR)在浆血性PED出现高反射光带是RPE撕裂即将出现的信号。

Day等[37]研究，6 154例新生血管性AMD抗VEGF治疗(贝伐单抗、雷珠单抗或哌加他尼钠)与6 154例新生血管性AMD未行抗VEGF治疗对比，注射后并发眼内炎、孔源性视网膜脱离、视网膜裂孔、葡萄膜炎、玻璃体出血。在2年的随访里，眼内炎发生率为0.09%，葡萄膜炎为0.11%，玻璃体出血为 0.23%，明显高于未行抗VEGF治疗组。用COX比例风险模型，抗VEGF治疗组发生严重眼部并发症危险高102%，眼内炎葡萄膜炎玻璃体出血在2组病例中都很少发生，但抗VEGF治疗组发生率比未治疗组高，严重眼部并发症的综合风险明显比未治疗组高。

Grigoropoulos等[38]报道玻璃体注射雷珠单抗治疗PED后出现全层黄斑裂孔。

PDT不良反应：暂时性脉络膜血管低灌注，一过性视物模糊(视网膜水肿与浆液性视网膜脱离)与治疗相关的严重视力下降(较多的视网膜和视网膜下出血，玻璃体积血，视网膜色素上皮撕裂出血，大量的视网膜下积液)，光照射部位RPE萎缩。国外文献[39]报道，PDT后RPE萎缩发生率是3.9%，重复治疗后的发生率上升为39%[40]。

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(本文编辑 诸静英)

国家“973”计划项目(2011CB707506)；上海市自然科学基金(12ZR1424500)；国家自然科学基金(81300774)；眼底病重点实验室开放课题(07Z22911)

上海市公共卫生临床中心眼科 上海 201508；＊上海交通大学附属第一人民医院眼科 上海 200080

宫媛媛(Email：gyydr@126.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.02.019

2014-09-17)