非小细胞肺癌脑转移的治疗进展

王小磊　综述　刘德泽　审校

作者单位：071000　保定　河北省保定市第三人民医院肿瘤内一科

综述

非小细胞肺癌脑转移的治疗进展

王小磊综述刘德泽审校

作者单位：071000保定河北省保定市第三人民医院肿瘤内一科

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）脑转移是目前肿瘤治疗的难点之一。由于患者中位生存期较短，因此不少医务人员正致力探讨更好、更有效的治疗方法，以改善患者预后。本文就目前NSCLC脑转移的治疗进展作一综述。

肺肿瘤；脑转移；靶向治疗；全脑放射治疗；手术

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，2010年美国死亡分析报告显示，在所有癌症致死患者中，肺癌占26%，已成为头号癌症杀手。在我国，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性肺癌发病率占第二位，死亡率占第一位。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在所有肺癌中占85%，预后较差，5年生存率不足15%。众所周知，NSCLC预后较差的主要原因是局部复发和远处转移，其中首次就诊时脑转移发生率约为10%，在疾病发展过程中脑转移发生率为30%~50%。NSCLC一旦发生脑转移其预后更差，中位生存时间仅为1~2个月，目前对于脑转移的治疗效果不太理想。常见的治疗方法包括手术、全脑放射治疗（whole brain radiotherapy，WBRT）、立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SRT）、化疗、生物靶向治疗等，但如何选择及综合应用各种疗法尚无定论。本文对NSCLC脑转移常用的治疗方法及进展进行综述。

1　个体化治疗-依据患者预后情况选择不同的治疗方法

目前推荐采用新的预后评分系统（Graded Prognostic Assessment，GPA）评分来预判患者的预后。对于GPA高的患者，推荐积极的治疗手段，WBRT联合手术或者SRT，部分患者可考虑使用手术联合SRT。对于GPA低的患者，仍以WBRT为首选，部分患者可考虑采用联合分子靶向药物治疗。

1.1GPA评分高的患者

对于GPA评分高的脑转移患者，WBRT联合手术或者SRT能有效提高局部控制以及改善总体生存。Andrews等［1］设计的一个331例患者入组的RTOG9508Ⅲ期临床试验。入组标准为卡氏评分≥70、1～3个病灶、最大病灶＜4 cm且其他病灶＜3 cm，随机分成两组，WBRT+SRT联合治疗组和单纯WBRT组，中位随访时间为12个月。单因素分析显示WBRT+SRT联合治疗组显著提高单发脑转移患者的生存时间为（6.5 vs4.9个月），对于1～3个病灶的患者联合治疗可提高局部控制并改善KPS，但2～3个病灶患者两组的中位总生存期（5.8 vs6.7个月）、颅内病变相关死亡以及治疗不良反应两组无明显差异。多因素分析显示递归分割分析Ⅰ级和低度恶性分型的肿瘤生存率高。Patil等［2］通过对两个临床试验的Meta分析，发现单纯WBRT与WBRT+SRT患者的总生存率比较无明显差异，但是一般状态和局部控制率在WBRT+SRT联合治疗组有明显提高，且该组的递归分割分析显示Ⅰ级以及单个脑转移瘤者的总生存率明显提高。

1.2GPA评分低的患者

对于GPA评分低的脑转移患者，仍以WBRT为首选，然而临床上关于是否需要采用WBRT或者最佳支持治疗有一定的争论。随着厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、贝伐单抗等诸多分子靶向药物的问世，不断有学者研究探索靶向药物治疗NSCLC脑转移的疗效，并取得较好的初步效果。一项回顾性分析［3］显示，58例NSCLC脑转移患者36例接受WBRT同步靶向治疗（每日口服吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg），22例接受WBRT及含铂为主的同步化疗。结果WBRT同步靶向治疗组疾病控制率为66.7%，同步放化疗组疾病控制率为36.4%（P＜0.05）。WBRT联合靶向治疗组1年生存率为68%，中位生存期为23.2个月。同步放化疗组1年生存率为41%，中位生存期为7.1个月。WBRT联合靶向治疗组中位生存期优于同步放、化疗组（P＜0.05）。目前，随着WBRT联合靶向药物研究的不断开展，我们期待有更准确、更详细的临床证据。

2　综合治疗

2.1手术

外科手术切除脑转移灶是改善NSCLC脑转移患者预后的重要手段。对于单发病灶，若脑转移灶位于大脑半球脑叶内，如顶叶、颞叶、额叶、枕叶或小脑半球非功能区内手术可以到达的部位，有明显脑移位（CT或MRI检查提示脑水肿及占位效应明显，中线结构偏移）、一般情况良好（ECOG评分为1分，NRS评分为0分）、无颅外病灶或颅外病灶控制良好的患者应尽可能手术治疗，尤其是占位效应明显、引起颅内压升高或梗阻性脑积水的单发NSCLC脑转移患者可以从手术中获益。在危及生命的紧急时刻，手术治疗可以迅速缓解脑转移灶占位引起的颅内高压症状。但对于颅外病灶控制不良的单发脑转移患者不建议手术治疗。对于多发的NSCLC脑转移灶不超过3个，且病灶相对集中者，可通过1个或2个骨窗切除迅速降低颅内压，以避免发生脑疝；若转移灶超过3个，伴有颅内压明显升高，且引起颅内压升高的病灶在手术切除部位，无癌症病史或有颅外病灶而无法获得病理诊断者，手术切除不失为一种既可减轻症状，又可明确诊断的好方法［4，5］。而对NSCLC脑转移瘤术后、放疗后复发、脑移位和颅内压升高症状明显者也可考虑手术切除减压。

2.2放疗

2.2.1WBRT自1954年文献报道WBRT可使患者获益以来，WBRT已成为脑转移瘤放射治疗的常规模式。WBRT是NSCLC脑转移治疗的主要手段，特别适用于颅内多发转移病灶患者，WBRT后患者中位生存期由单纯对症处理的1~2个月提高到4~6个月。但目前WBRT尚存在一系列临床上未解决的问题，如最佳的剂量分割、局控率不理想、预后较差等，虽然WBRT在一定程度上可提高局控率，改善生存率，治疗总有效率为60%~80%，但患者中位生存期仅为3~6个月［6］。针对以上缺陷，目前许多学者正致力于寻找最佳的WBRT模式，即联合治疗模式。联合治疗在一定程度上可达到取长补短、优势互补的目的。

2.2.2WBRT+SRTWBRT后行SRT局部加量能够很好地弥补转移灶因WBRT存在剂量限制、控制时间短、容易复发的缺点，从而提高脑转移瘤病灶的放疗剂量。Minniti等［7］对NSCLC多发脑转移的66例患者进行前瞻性研究，随机分为WBRT后行转移灶SRT组和WBRT组，结果两组中位生存期分别为10.3个月和7.2个月，两组6个月和12个月局部控制率分别为100%、93%和90%、47%，两组比较差异显著（P均＜0.05）。吕东来等［8］筛选了1篇队列研究和4篇随机对照试验，经Meta分析结果显示：与单纯 WBRT治疗比较，WBRT+SRT在提高单发脑转移瘤患者1年生存率方面存在优势（OR=2.23，95%CI∶1.05~4.75）；但对于多发脑转移瘤患者则无明显优势（OR=1.09，95%CI∶0.53~2.25）。Yomo等［9］提出，在WBRT后复发的脑转移瘤患者中应用补救性 SRT，可推迟甚至避免大多数脑转移瘤患者（包括多发脑转移）的神经性坏死。认为该法不失为一种安全且有效的治疗方法。

2.2.3SRTSRT在脑转移瘤治疗中的应用目前主要为WBRT后补量或治疗复发病灶。多个研究结果表明，SRT特别适用于5个转移病灶以下、最大直径＜3 cm、转移瘤位置较深或位于重要功能区、不能进行病理诊断等患者，可作为该类脑转移瘤患者的首选治疗。由于SRT本身具备精确定位、靶区剂量高、毒副反应小等诸多优点，越来越多的研究证实SRT是NSCLC脑转移瘤的有效治疗方法之一，其局部肿瘤控制率、总有效率及总生存期等均得到提高。陈秀军等［10］采用SRT治疗44例NSCLC脑转移患者，结果患者总生存期为13个月。

2.3化疗

化疗是NSCLC常用的治疗方法之一，同时也是NSCLC脑转移不可或缺的治疗手段。既往学者多认为化疗药物难以通过血脑屏障，影响化疗效果，但随着研究的逐步深入，药代动力学显示脑转移瘤病灶区血脑屏障出现部分甚至全部破坏，肿瘤组织的药物浓度明显高于脑组织。研究［11］显示NSCLC脑转移与脑外转移化疗的疗效一致，中位无疾病进展生存期为3~7个月，总生存期为4~12个月。

2.3.1以铂类为基础的化疗以铂类为基础的化疗已证明是有效的，尤以顺铂（Cisplatin，DDP）、卡铂（carboplatin，CBP）的应用较为广泛。目前用于NSCLC脑转移的化疗药物主要有培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西紫杉醇（Docetaxel，TXT）等，一般联合铂类使用，总生存期为7个月左右。

近年来，不断有学者探讨培美曲塞对NSCLC脑转移患者的疗效及安全性。认为培美曲塞联合铂类对NSCLC脑转移患者的颅内控制率为40%~68%，总生存期为39~40周，明显高于自然中位生存期［12，13］，这对于晚期NSCLC脑转移的患者来说，无疑是一种福音。另外，Ortuzar等［14］回顾性分析两项随机Ⅲ期临床研究，发现培美曲塞可降低非鳞癌患者症状性脑转移的发生率（3.0% vs 7.3%，P=0.001）。与此同时，GFPC07-01临床试验也证实，对于不能手术的无症状脑转移患者，培美曲塞联合DDP方案化疗是具有较好疗效及耐受性的一线治疗方案。该研究显示，脑转移病灶的疾病控制率达83.8%，中位生存期为7.4个月［15］。因此，培美曲塞联合铂类方案在NSCLC脑转移中具有良好的抗肿瘤效应。

有研究报道培美曲塞+铂类同步联合WBRT治疗NSCLC脑转移的疗效及安全性，结果显示颅内有效率为55.8%~68.3%，脑部中位无疾病进展生存期为10.6个月，中位生存期为31~50.4周，无明显毒副反应发生［16，17］。法国研究者［11］发现，培美曲塞联合CBP方案在不适宜手术或放射性切除的初治非鳞癌NSCLC脑转移患者中颅内病灶的有效率为40%，可以推迟全脑放疗的时间，减少颅内毒性和放疗对认知功能的损害。提示培美曲塞联合WBRT可进一步提高NSCLC脑转移患者脑部病灶的有效率，改善临床症状，延长患者生存期，提高生活质量［18，19］。

2.3.2替莫唑胺（temozolomide，TMZ）目前铂类联合TMZ未取得显著的疗效。一项以DDP联合TMZ一线治疗NSCLC脑转移的Ⅱ期研究，结果显示所有患者的客观缓解率仅为16%，中位生存期为5个月。虽然TMZ脂溶性好，可一定程度透过血脑屏障，其脑脊液/血浆药物浓度比可达30%~40%，具有较高的生物利用度，对脑胶质瘤、恶性黑色素瘤脑转移等有效，但对NSCLC脑转移的疗效欠佳。TMZ治疗NSCLC脑转移多与放疗同时进行，而单纯予TMZ治疗的报道较少。

研究显示，肿瘤细胞周期G2/M期是放疗最敏感的阶段，而TMZ诱导肿瘤细胞停滞恰恰发生在G2/M期，进而诱导细胞凋亡，故TMZ在发挥细胞毒性作用的同时兼有放疗增敏作用。邬德东等［20］回顾性分析40例NSCLC脑转移患者，随机分成A组接受6MV-X射线全脑照射DT40Gy/20 f，常规分割DT2Gy/f；B组接受6MV-X射线全脑照射DT40 Gy/20f，常规分割DT2 Gy/f，同时口服TMZ同步化疗。结果A组、B组近期有效率分别为70%和95%，中位局部复发时间分别为5个月和7个月。提示TMZ具有放疗协同或增敏作用。

2.4靶向药物治疗

2.4.1靶向药物治疗NSCLC脑转移的临床应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrowth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）作为小分子的靶向治疗药物，不但能透过血脑屏障，而且还能有效提高突变型的NSCLC脑转移患者的缓解率，对颅内、颅外肿瘤均有效。目前临床上用于NSCLC脑转移治疗的分子靶向药物主要有吉非替尼［21］、厄洛替尼［22~24］，这些靶向药物治疗NSCLC脑转移均能不同程度地提高患者疾病控制率和中位总生存期。

EGFR-TKI对突变型的NSCLC脑转移患者治疗的有效率达70%~80%，且毒副反应小。目前，对NSCLC脑转移患者应用靶向治疗的研究越来越多，重点研究着眼于治疗的安全性和有效性。Heon等［25］通过分析100例一线使用吉非替尼和厄洛替尼治疗的ⅢB期/Ⅳ期NSCLC脑转移，发现EGFR-TKI能降低40%EGFR敏感性突变型NSCLC脑转移的发生风险。

2.4.2靶向药物联合放疗对NSCLC脑转移的作用一项来自MD Anderson癌症中心的Ⅱ期临床研究［26］发现EGFR-TKI联合放疗可以提高NSCLC脑转移患者的有效率。入组的40例患者经治疗后，总疾病控制率为86%，中位总生存期为11.8个月；其中EGFR突变型和EGFR野生型的中位总生存期分别为19.1个月和9.3个月，且在治疗中没有增加神经系统的毒性。吉非替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移的有效率为81%，疾病控制率为95%，中位无疾病进展生存期为10个月，中位总生存期为13个月。提示吉非替尼+WBRT具有较好的耐受性和近期疗效。因此，临床指南推荐EGFR突变型的患者出现脑转移时可使用厄洛替尼或吉非替尼联合放疗［27］。

3　小结

综上所述，NSCLC脑转移是高度异质性的疾病，患者总体预后差，生存期短暂。手术切除脑转移灶是改善NSCLC脑转移患者预后的重要手段，WBRT是NSCLC脑转移治疗的主要方法，特别适于颅内多发转移病灶的患者。SRT在脑转移瘤上的应用目前主要为WBRT后补量或治疗复发灶。虽然近年对培美曲塞和TMZ治疗NSCLC脑转移的研究取得了一定的疗效，但由于血脑屏障的存在、患者化疗耐受性差、颅内病情进展快和化疗药物耐药等诸多问题，传统化疗药物对NSCLC脑转移的治疗仍不尽如人意。在这种情况下，EGFR-TKI应运而生，已成为NSCLC脑转移患者，尤其是EGFR基因突变患者的首选。目前治疗NSCLC脑转移的方法诸多，但临床工作中仍需根据患者的年龄、原发肿瘤部位及其大小和治疗情况、有无颅外转移、ECOG评分、神经功能状态、脑转移瘤的大小、数目及部位等诸多因素综合考虑，细致评估和分析，采用个体化综合治疗手段，以争取最大程度地提高患者生存期，改善生活质量。

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［2015-03-13收稿］［2015-08-20修回］［编辑阮萃才］

R734.2

A

1674-5671（2015）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.05.19

王小磊。E-mail：18903362680@163.com