慢性胰腺炎的疼痛治疗研究进展

陈利媛　龚枚★

慢性胰腺炎的疼痛治疗研究进展

陈利媛龚枚★

慢性胰腺炎（CP）是各种不同原因造成的胰腺局部、节段性或弥漫性的慢性进展性炎症，导致胰腺不可逆的损害。反复发作或持续性腹部疼痛是CP最突出的症状，＞90%的患者有不同程度的腹痛，严重影响生活质量。随着对CP认识的不断深入，如何有效进行疼痛治疗逐渐引起专家学者的重视。本文探讨CP疼痛相关的内科治疗、内镜治疗及外科手术干预等，以期观察对CP疼痛的治疗效果。

1　慢性胰腺炎的病因

长期过量饮酒、胰腺外伤和胆道疾病是CP的主要病因，另外还包括自身免疫因素、营养因素、遗传因素、高钙血症、高脂血症、特发性因素等。疼痛是CP最常见的临床症状，并在长期的病程进展中及严重程度上具有高度的可变性。CP疼痛的发病机制是多因素的，包括胰腺内高压、动脉缺血及胰腺神经源性改变或胆总管、十二指肠狭窄等。

2　内科治疗

全面评估临床数据对CP疼痛的治疗尤为重要，如疼痛的程度、致病因素、胰腺内分泌和外分泌功能以及影像学资料等。目前临床上仍主张一种保守的逐级治疗方案，首先从内科药物（如阿片类镇痛药）开始，若发现胰腺形态学上的异常（如导管异常），便采用内镜或外科手术治疗。

CP疼痛症状的内科治疗应基于改善生活方式、控制饮食、戒烟限酒、积极治疗胆道疾病等，进而达到止痛及减缓CP进展的目的。临床上CP患者止痛药物常包括胰酶制剂等非镇痛药物和镇痛药物，亦可选用普瑞巴林作为辅助镇痛药［1］。胰酶可以抑制胆囊收缩素（CCK）的释放，减缓其对胰腺的刺激，从而使疼痛得到缓解。CP患者外分泌不足使CCK刺激胰腺加重，故CCK受体阻断药（丙谷胺）也有一定止痛效果。H2受体阻断药或质子泵抑制剂可使胰液分泌量降低，减小胰管内压力，还能增加胰酶制剂的疗效，从而减轻疼痛。上述药物无效时可试用生长抑素衍生物奥曲肽。镇痛药物应以非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚开始，必要时用曲马多或丙氧酚类药物。另外，针对疼痛治疗还有抗氧化疗法。Bhardwaj等［2］研究表明，抗氧化疗法可减轻CP的疼痛程度并减缓疾病的进展。目前，内科保守治疗已成为CP疼痛的基本治疗方法，能缓解部分患者的疼痛，但长期疗效，其并不能延缓疾病进展。

3　内镜治疗

内镜治疗CP相关性疼痛具有简单、有效、微创、能重复应用等优点，适用于多种原因引起的CP疼痛治疗，如Oddi括约肌狭窄、胰管开口狭窄、胆总管下段狭窄和胰管结石等。内镜治疗可完成胰管引流、假性囊肿引流或解除胆道梗阻等。部分学者认为，在治疗慢性阻塞性胰腺炎患者疼痛时，内镜治疗应早于外科手术治疗。

3.1体外冲击波碎石术结合内镜治疗 临床上，约32%～90%的CP患者伴有胰管结石，胰管结石可导致流出道阻塞和胰管扩张、感染，从而产生疼痛症状。欧洲胃肠内镜协会（ESGE）在2012年制定的临床指南中推荐将体外冲击波碎石术（ESWL）作为无并发症的CP患者和胰头内结石≥5mm伴有胰管阻塞患者的一线治疗方法［3］。对结石直径＞ 5mm且数量＞ 4个的患者，常规行ESWL术后，还应配合经内窥镜逆行胰胆管造影（ERCP）取出已碎结石。但即便上述内镜治疗过程非常成功，如＞6～8周患者疼痛症状无明显缓解，则需考虑使用其它治疗方案。Seven等［4］研究显示，ESWL与内镜结合的治疗方法可使48%～ 91%的CP患者疼痛症状完全或部分缓解，结石彻底清除率可达39%～76%。但是，Dumonceau等学者［5］通过一项比较ESWL与ESWL结合内镜引流术治疗伴有钙化或梗阻的CP患者的随机对照试验研究，发现两种治疗方案疼痛复发率分别为38%和45%。由此可以看出，虽然ESWL结合内镜治疗可有效地缓解胰管结石造成的疼痛，并有望成为CP疼痛的一种有效治疗方法，但该方案必须在充足的经验和专业设备下，其才能实行，相关长期疗效也有待进一步探究。

3.2支架置入 Rosch等［6］研究发现约1/3的CP患者同时伴有胰管结石和狭窄，约50%有胰管狭窄但不伴有结石，而后者可考虑内镜直视下支架置入术治疗慢性难治性疼痛。胰管内放置支架的目的是通过扩张狭窄的胰管改善引流情况，进而缓解患者的疼痛症状。Cahen等［7］研究认为，胰管支架置入术的成功率85%～98%，经14～ 69个月的随访发现，患者的长期疼痛缓解率达52%～90%。随着科学技术的发展，自膨胀金属支架已开始应用于临床，给操作者带来一定的便利性，但由于其易发生功能障碍、性质不稳定，并未大范围推广应用［8］。

4　外科手术治疗

在CP的早期阶段采用外科手段干预可减轻疼痛症状，并减缓疾病进展的速度、延缓胰腺功能的恶化，较内科保守治疗具有明显的、更好的疼痛缓解率以及胰腺内、外分泌功能改善。手术的目的在于解除胰管梗阻，保证胰液和胆汁流出的通畅，从而缓解疼痛。当出现反复发作的顽固性疼痛时，需考虑手术治疗。临床上可采用不同的手术方式治疗CP的疼痛，不同国家、不同医生采取的术式也常不同。术式的选择通常基于胰腺本身的形态特征及其周围器官的功能状态，如炎症的范围，胰管扩张或胆总管、十二指肠狭窄的情况等。

4.1外科引流术 外科引流术即胰空肠吻合术，是伴有胰管扩张但胰头正常的CP患者最常见的手术方式。动物试验研究显示，当CP早期进行引流术时，可明显改善胰腺形态学特征和胰腺外分泌功能［9］。Van等［10］证明施行胰空肠吻合术后，患者的复发率及病死率均明显降低，约80%的患者在接受该手术后疼痛可达到迅速及持续缓解，而且这种手术方法可最大程度的保留胰腺实质，从而更好地保护胰腺的正常功能。但是，外科引流术并不能解决CP持续性炎症的问题，也不能让大部分患者达到长期疼痛缓解的目的。虽然外科引流术已被证实在治疗晚期慢性阻塞性胰腺炎患者中的疗效优于内镜下引流术，但在何时以及何种情况下采用内镜或手术干预方面尚未达成共识。

4.2引流与手术切除结合 对于炎症范围扩大、胰头和胰管扩张的CP患者，引流联合局部炎症组织切除是一种有效的疼痛治疗方法。它包括四种术式：Frey术式、Beger术式、Berne术式 和 Izbicki术式。其中，Frey术式包括胰空肠侧侧吻合术；Beger术式即完整的胰头切除术（保留十二指肠）与胰空肠端端吻合术；Berne 和 Izbicki术式是前两者的改进，其原则是保留尽可能多的胰腺组织。Berne术式包括胰头局部切除术，但不包含整个胰腺的处理和胰空肠吻合术，Izbicki改良术包括胰腺腹侧纵向V形切除术联合纵向胰肠吻合术。Mihaljevic等［11］研究显示，Frey与Beger术式在疼痛缓解，胰腺内、外分泌功能不全和生活质量改善方面无统计学差异，但Frey术式较Beger术式并发症少；Beger术式有20%的术后复发率，而Frey术式仅9%。Köninger等［12］发现，Berne术式与胰十二指肠切除术疼痛缓解率相似，分别为85%和90%，但Berne术式拥有更短的手术时间及住院时间；而Izbicki改良术疼痛完全缓解率达73%。Keck等［13］还发现，Frey术式具有缩短手术时间和降低胰腺吻合口漏发生率的优点。由此可以看出，不同的术式有不同的优点，需针对疼痛特点及胰腺炎的病理特征进一步选择。

4.3手术切除 手术切除包括胰十二指肠切除术、保留幽门的胰十二指肠切除术（PPPD）、远端胰腺切除术和胰岛移植联合全胰切除术。研究表明，胰十二指肠切除术和PPPD可使75%～95%的患者达到长期疼痛缓解，且病死率＜5%，但并发症发生率较高约20%～40%。远端胰腺切除术一般只适用于病变局限于胰尾的患者，该术式复发率15%～31%，术后疼痛缓解率57%～90%。另外，胰岛移植联合全胰切除术较少直接应用于疼痛治疗，当上述术式无效时可考虑采用，其疼痛完全缓解率达81%［14］。Sutherland等［15］研究表明，在施行胰岛移植联合全胰切除术后2年，23%的患者术前、术后疼痛评分相差不大，40%的患者仍在使用阿片类镇痛药。总之，对于一些特殊的和伴有顽固性疼痛的CP患者，手术治疗虽是一种有效的疼痛缓解方式，但仍有一部分患者不能获得满意的疗效。

4.4腹腔神经丛阻滞或内脏神经切除术 目前，腹腔内脏神经切除术和CT、超声内镜下或经皮腹腔神经丛阻滞术等微创治疗正逐渐应用于临床，适用于既往药物、内镜治疗或手术干预失败且疼痛仍剧烈的患者。腹腔内脏神经切除术具有良好的短期疼痛缓解效果，并可延缓疾病恶化及进展，平均成功率达62%［16］。Kaufman等［17］研究称，腹腔神经丛阻滞术可使50%～60%的患者短期疼痛缓解，在疼痛缓解时间方面，超声内镜引导下的方法明显优于CT引导下的腹腔神经丛阻滞术，但两者均不能延缓疾病的进展。

晚期CP采用手术治疗的患者，疼痛完全或部分缓解率明显优于内镜治疗组。Laramee等［18］发现类似的结论，而且手术治疗比内镜更为快捷、方便。此外，大约有一半行内镜治疗后的患者在随访期间需要再次接受手术治疗。由此可见，手术治疗可能优于内镜治疗。如果患者经过内镜及外科治疗后，疼痛仍未缓解，就需要疼痛或心理学医师联合诊治。

5　展望

CP的疼痛治疗在不断发展，但复发、难治始终是不可避免的难题。临床上治疗方法主要涉及内科、内镜、外科及综合治疗等，但目前研究CP的疼痛相关治疗还存在诸多问题，如内科给药方式的优化、治疗持续时间、早期外科干预的时机等均有待进一步解决。另外，也还需要完善相关循证医学数据。

1Olesen SS，Bouwense SA，Wilder-Smith OH，et al. Pregabalin reduces pain in patients with chronic pancreatitis in a randomized， controlled trial. Gastroenterology，2011，141（2）：536～543.

2Bhardwaj P，Garg PK，Maulik SK，et al. A randomized controlled trial of antioxidant supplementation for pain relief in patients with chronic pancreatitis. Gastroenterology，2009，136（1）：149～159.

3Dumonceau JM，Delhaye M，Tringali A，et al.Endoscopic treatment of chronic pancreatitis： European Society of Gastrointestinal Endoscopy（ESGE） Clinical Guideline. Endoscopy，2012，44（8）：784～800.

4Seven G，Schreiner MA，Ross AS，et al.Long-term outcomes associated with pancreatic extracorporeal shock wave lithotripsy for chronic calcific pancreatitis. Gastrointest. Endosc. 2012，75（5）：997～1004.

5Dumonceau JM，Costamagna G，Tringali A，et al. Treatment for painful calcified chronic pancreatitis： extracorporeal shock wave lithotripsy versus endoscopic treatment： a randomised controlled trial. Gut，2007，56（4）：545～552.

6Rosch T，Daniel S，Scholz M，et al. Endoscopic treatment of chronic pancreatitis： a multicenter study of patients with long-term follow-up. Endoscopy，2002，34（10）：765～771.

7Cahen DL，Gouma DJ，Nio Y，et al. Endoscopic versus surgical drainage of the pancreatic duct in chronic pancreatitis. N. Engl. J. Med. 2007，356（7）：676～684.

8Moon SH，Kim MH，Park do H，et al.Modified fully covered selfexpandable metal stents with antimigration features for benign pancreatic-duct strictures in advanced chronic pancreatitis， with a focus on the safety profile and reducing migration. Gastrointest. Endosc. 2010，72（1）：86～91.

9Lamme B，Boermeester MA，Straatsburg IH，et al.Early versus late surgical drainage for obstructive pancreatitis in an experimental model. Br. J. Surg. 2007，94（7）：849～854.

10Van der Gaag NA，Van Gulik TM，Busch OR，et al.Functional and medical outcomes after tailored surgery for pain due to chronic pancreatitis.Ann Surg，2012，255（4）：763～770.

11Mihaljevic AL，Kleeff J，Friess H.Beger's operation and the Berne modification：origin and current results.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2010，17（6）：735～744.

12Koninger J，Seiler CM，Sauerland S，et al.Duodenum-preserving pancreatic head resection--a randomized controlled trial comparing the original Beger procedure with the Berne modification （ISRCTN No. 50638764）. Surgery，2008，143（4）：490～498.

13Keck T，Wellner UF，Riediger H，et al.Long-term outcome after 92 duodenum-preserving pancreatic head resections for chronic pancreatitis：comparison of Beger and Frey procedures.J Gastrointest Surg，2010，14（3）：549～556.

14Forsmark CE.Management of chronic pancreatitis. Gastroenterology，2013，144（6）：1282～1291.

15Sutherland DE，Radosevich DM，Bellin MD，et al.Total pancreatectomy and islet autotransplantation for chronic pancreatitis.J Am Coll Surg，2012，214（4）：409～424.

16Issa Y，Ahmed Ali U，Bouwense SA，et al.Preoperative opioid use and the outcome of thoracoscopic splanchnicectomy in chronic pancreatitis：a systematic review.Surg Endosc，2014， 28（2）：405～412.

17Kaufman M，Singh G，Das S，et al.Efficacy of endoscopic ultrasoundguided celiac plexus block and celiac plexus neurolysis for managing abdominal pain associated with chronic pancreatitis and pancreatic cancer. J Clin Gastroenterol，2010，44（2）：127～134.

18Laramee P，Wonderling D，Cahen DL，et al.Trial-based costeffectiveness analysis comparing surgical and endoscopic drainage in patients with obstructive chronic pancreatitis.BMJ Open，2013，3（9）：e003676.

610075 成都中医药大学（陈利媛）610072 成都中医药大学附属医院（龚枚）