血管内皮生长因子与抑郁症关系的临床研究进展

张庆玉 王训强 楼忠泽 季蕴辛 阮列敏

●综 述

血管内皮生长因子与抑郁症关系的临床研究进展

张庆玉 王训强 楼忠泽 季蕴辛 阮列敏

抑郁症是精神障碍中常见的一种疾病，其终生患病率约10%，自杀率高达15%。神经营养假说认为，脑内神经营养因子的不足会对神经系统的结构或功能造成影响。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种重要的神经营养因子，相对分子量34～45kDa，主要由神经细胞、神经胶质细胞及炎症细胞产生，具有促进神经细胞生长、保护神经细胞、增强突触可塑性等作用，并有望成为治疗抑郁症的新分子靶点。低氧、运动、抗抑郁药可诱导其表达增加，而年龄增长、慢性应激则使其表达降低[1]。目前已发现，VEGF是抑郁小鼠发病机制中的关键因子，但临床上VEGF与抑郁症相关性的研究未取得一致性结果，本文将对目前VEGF与抑郁症关系的临床研究进展作一综述。

1 VEGF表达水平与抑郁症

笔者对近年来有关抑郁症患者体内VEGF表达水平的临床研究进行比较后发现，VEGF呈现增高、不变、降低3种可能。Galecki等[2]对268例抑郁症患者和200例健康对照者检测血清VEGF后发现，患者体内VEGF水平明显高于对照组；Berent等[3]研究同样发现，抑郁症患者体内VEGF水平明显高于非抑郁人群；其他研究均发现抑郁症患者体内VEGF表达水平显著增高[4-6]。然而，一项40例重度抑郁患者的研究显示，抑郁症患者与正常对照组间VEGF水平无统计学差异，但该研究也显示，随着抑郁严重程度的增加，VEGF水平有降低趋势[7]；另一项对58例有自杀意念、行为的抑郁症患者的研究发现，此类患者体内VEGF水平反而明显降低，且与自杀意念的强烈程度呈明显负相关[8]。

尽管关于VEGF表达水平的研究结果存在差异，但笔者认为上述差异是可以解释的。首先，检测对象（蛋白或mRNA）以及检测对象来源（血清或血浆）不一致；其次，上述研究对象来自不同的种族，有学者认为不同种族间存在蛋白表达的差异性并能影响实验结果[9]；第三，上述研究对象的疾病状态存在一定差异性，例如有些研究中患者伴有明显的焦虑情绪或精神病症状，这些症状可能会对研究目标造成干扰。近期有学者提出，VEGF可能和精神病症状存在一定相关性，他们对15例精神分裂症患者给予为期12周的药物治疗后发现，患者症状的改善和VEGF水平的变化存在明显相关，并因此推测VEGF有望成为评估精神分裂症愈后的生物标记物[10]，此外，也有学者发现VEGF和焦虑情绪之间存在一定关系，他们对209例健康成年人血清的44种细胞因子检测后发现，伴有焦虑或抑郁情绪的成年人VEGF表达水平明显下降[11]。

神经生物学研究表明，神经元具有再生功能，成体神经干细胞能够不断通过自我更新，对损伤的神经元进行修复，并能分化为各种类型的神经细胞，如神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞等，多种神经营养因子参与了神经元的修复过程。因此，有学者猜测VEGF的高表达可能代表了受到损伤的海马神经元正在进行有效的自我修复，而低水平的VEGF可能预示着神经元再生能力较弱，机体不能有效的应对目前的疾病状态[9]，如Kotan等[7]发现疾病严重程度与VEGF水平呈负相关，即重度抑郁患者体内VEGF水平明显低于中度或轻度患者。也有学者对30例重度抑郁症患者进行为期12周的度洛西汀治疗后发现，第6周时部分患者症状明显改善，同时伴有VEGF表达水平的提高，而另外部分存在药物抵抗（治疗无效）的患者体内VEGF表达量始终低于治疗初时水平[12]。

2 VEGF的基因多态性与抑郁症

人类VEGF基因位于6号染色体短臂2区1带3亚带（6p21.3），由8个外显子和7个内含子组成，至少存在25个基因多态性，这些位点的多态性可能和多种疾病有关，如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默

日本的研究人员对本国154例抑郁症患者基因检测后发现，位于启动子区的2578C/A多态性与正常人群间不存在差异性[16]；但另外一项研究显示，2578C/A多态性可能与治疗过程中的药物抵抗有关，该研究的对象为119例药物抵抗以及98例药物治疗有效的芬兰籍患者，发现存在药物抵抗的这部分患者基因型多为CC[17]。以上研究说明2578C/A多态性在人群分布上可能无差异，但该点的特定基因型可能和抑郁症的某项特征相关。如近年来有研究提示某些位点的基因多态性还可能和蛋白的表达量之间存在一定关联。Galecki等[2]针对268例波兰人的研究发现，在位点936C/T处，TT基因型患者VEGF表达明显降低，而另外一项来自巴林的研究结果却与此相反，他们检测519例健康成年人该位点的基因型，发现等位基因T与VEGF的高表达有关[18]。

关于同一位点出现相反的实验结果，笔者认为种族的差异性可能是造成结果不同的原因之一。有两项针对白种人的研究结果显示，位点1416T/A以及位点405G/C的多态性均与正常人存在明显差异，前者的基因型AA以及后者的基因型CC为抑郁症发病的危险因素[2，19]，而台湾的研究者检测了351例亚洲人的7个位点（包括上述2个位点），却没有发现这些位点多态性与抑郁症之间存在关联[20]；其次，VEGF表达水平可能受多个位点的调控，目前研究发现至少有3个位点（405G/G、271A/A、T-936）与VEGF的高表达有关[16]；另外，VEGF的表达要经过转录、翻译等过程，其中有很多因子参与，如IL-1、IL-6、TNF-α等[21]，这些因子的变化可能会影响目标蛋白的表达。因此，未来多中心、多种族、大人群的研究对确定VEGF基因多态性与抑郁症的关系显得尤为重要。

3 VEGF与抗抑郁治疗

基础研究表明，抗抑郁药能有效缓解小鼠的抑郁症状，并能促使VEGF表达水平增加[22-24]。目前一些临床研究提示，VEGF与抗抑郁治疗之间可能存在一定相关性。有研究发现，抑郁症患者经药物治疗后，治疗有效组VEGF水平明显提高，而无效组VEGF水平明显降低[12]；Minelli等[25]对19例药物抵抗患者接受电休克治疗（ECT），结果发现ECT结束1个月后的VEGF水平比治疗初明显提高，且VEGF水平的增加量与疗效相关，这是首次探讨ECT与VEGF关系的临床研究；国内张敏玲等[26]的研究发现，难治性抑郁症患者经过病、Ⅱ型糖尿病等[13-15]。 ECT治疗后VEGF水平较前提高，但差异无统计学意义。因此，有学者推测，VEGF将可能成为预测及评估治疗效果的重要指标[4]。

但也有一些研究并没有发现两者存在关系，如Iga等[16]对32例抑郁症患者进行为期8周的帕罗西汀治疗，前后VEGF mRNA的变化没有差异性。笔者认为，临床研究对象远比动物模型复杂，这可能是造成临床与基础研究结果不一致的重要原因。Kahl等[27]就曾报道VEGF水平在1d中的浓度变化存在差异，这提示外周血的VEGF水平可能存在节律变化；血清或血浆的VEGF蛋白/mRNA能否真正代表脑内的水平尚有待商榷；此外，有研究证实性别、BMI、运动及联合用药也可能会影响VEGF表达[5，28]；Done等[29]研究中，部分患者在服用抗抑郁药物的同时也在服用其他药物，这些药物是否对实验结果造成干扰尚有待验证。所以，面对临床研究对象的复杂性，未来的研究应做到尽可能的细化，比如将首次发作与复发、首次发作的年龄、复发的次数、抑郁严重程度、是否服用过抗抑郁药、是否服用过其他抗精神病要、是否有自杀行为或意念、家族史等特征分开研究。

4 结语和研究展望

综上所述，临床结果提示VEGF与抑郁症存在一定相关性，关于VEGF与抑郁症的研究仍具有潜在的现实意义。鉴于临床研究的复杂性，这就需要研究者将来以更统一、更细化的标准及更大的样本量去探究抑郁症与VEGF的关系。VEGF作为一种重要的神经营养因子，是对神经营养假说的重要补充，为阐明抑郁症发病机制提供了更加开阔的视角，随着对其研究的不断深入，未来可能成为治疗抑郁症的新的分子靶点。

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2014-11-19）

（本文编辑：严玮雯）

浙江省医药卫生一般研究项目（2011KYB098）

315000 宁波大学医学院（张庆玉、王训强）；宁波市第一医院心身科（楼忠泽、季蕴辛、阮列敏）

阮列敏，E-mail：lmruan@tom.com