胃食管反流病病因病机研究进展

王 瑞，唐艳萍

胃食管反流病病因病机研究进展

王 瑞，唐艳萍

胃食管反流病是消化系统常见疾病，严重影响患病人群的生活质量。近年来，随着对该病研究的逐渐深入，对其病因病机的认识有了较大进展。现归纳如下，以期对临床医生在该病的诊断及治疗方面有所帮助。

胃食管反流病；病因；发病机制

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD)是胃、十二指肠内容物反流入食管，引起烧心等症状，可引起反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）以及咽喉、气道等食管邻近组织的损害。本病常反复发作，病程长，常伴焦虑、抑郁等情绪障碍，严重影响患病人群的生活质量。GERD病因复杂，发病机制至今尚未完全阐明，目前公认的病机是食管在食管抗反流防御机制减弱的基础上，胃十二指肠反流物对食管黏膜的攻击作用所致。

1 下食管括约肌压力降低

下食管括约肌（low esophageal sphincter,LES)是食管下端和胃连接处宽约1～3 cm的高压区，静息压为10～30 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，比胃内压高5～10 mmHg，可阻止胃内容物逆流入食管。LES舒张，允许食物进入胃内。食物进入胃后LES收缩，防止胃内容物反流。LES压力的降低是引起胃食管反流的重要原因，LES压力越低，反流越严重。

LES压力受神经、体液控制，也受消化道及其他激素的影响。胆碱能、β-肾上腺素能拟似药、多巴胺、地西泮、钙离子拮抗剂、吗啡等药物都可降低LES静息压。妊娠、含黄体酮避孕药也可影响LES的功能。有的人LES静息压虽正常，但腹压增高时LES相应增高的反应能力缺陷。当举重、弯腰或过度体力活动致腹压升高时，LES的压力不能同步升高，造成胃酸反流，易引起胃食管反流[1]。

手术造成LES损伤。LES切开方向与术后His角的改变程度密切相关，影响了术后胃食管反流的严重程度。Heller手术切断了左侧LES，破坏了套索纤维，使His角由原来的尖锐变为圆顿，从而导致了严重的术后反流。经口内镜下食管括约肌切开术治疗多从胃小弯侧入路，对His角影响不大，避免了严重的胃食管反流。

一过性下食管括约肌松弛与吞咽过程无关，可持续10～45 s。自发LES短暂松弛，可能由胃充胀引起的迷走-迷走反射或不完全吞咽引起的长阵阈下迷走神经刺激所造成。临床证实，前180°胃底折叠局部张力小，降低了对胃底和食管的牵拉，可有效缓解严重GERD者症状[2]。

2 食管清廓能力下降

正常情况下，食管通过推进性蠕动、大量分泌唾液、黏膜表面HCO3-离子以及重力作用清除胃酸。当食管的蠕动幅度减弱、消失或出现病理性蠕动时，其消除反流物的能力下降。反流入食管的胃酸等不能及时有效地清除，加重对食管黏膜的损伤，继续破坏食管屏障，进而影响食管动力[3]。当某些疾病如黏膜炎症、硬皮病等导致食管肌肉或支配肌肉运动的神经受损，可因蠕动障碍引起食管清廓能力的下降。

3 食管黏膜屏障受损

食管黏膜屏障包括上皮前屏障、上皮屏障和上皮后屏障。上皮前屏障的HCO3-离子可中和H+，防止H+与食管鳞状上皮细胞直接接触。上皮屏障由多层鳞状上皮细胞膜及细胞间紧密连接组成，紧密连接可防止H+进入细胞内，缓冲或清除透过的H+。单个细胞紧密连接蛋白表达下降，反流物破坏食管黏膜chandin-1和occludin结构，导致紧密连接复合体结构被破坏，细胞通透性增加，造成反流物损害食管黏

膜[4]。

食管鳞状上皮细胞间隙增宽可能是NERD症状产生的形态学基础。酸、胆汁反流到食管后使鳞状上皮发生细胞间隙增宽，细胞膜通透性增加，化学物质渗透至黏膜下，刺激细胞间隙的食管神经末梢，从而产生烧心，胸痛等不适症状[5]。

食管黏膜下丰富的血液供应构成上皮后屏障，可清除上皮细胞毒性代谢产物，并给细胞间质提供碳酸氢盐以缓冲H+。唐艳萍等[6]研究发现，RE模型大鼠食管下端黏膜血流减低，黏膜血流的提升有助于炎症修复，提示黏膜血流对RE的发生、发展有重要影响。

4 反流物的攻击作用

胃酸和胃蛋白酶反流是导致食管损害的重要因素。当胃内pH＜4.0时，胃蛋白酶被激活，引起黏膜损害。pH值越低，酸暴露时间越长，黏膜损害越重。反流液中还常混有胆汁、胰酶及十二指肠液，这类物质引起的食管黏膜损害称为碱反流性食管炎。酸和胆酸在食管黏膜的损害中具有协同作用，胆酸破坏黏膜的紧密连接，使胃酸和胃蛋白酶造成黏膜深部严重损伤。十二指肠内容物中的胆酸、胰蛋白酶、溶血性卵磷脂还可损伤胃食管黏膜。胆汁也可单独引起食管炎。

5 食管内脏高敏感

正常生理量的胃酸反流可引起患者产生烧心症状，说明非糜烂性食管炎患者可能对胃酸有高度敏感性。引起食管感觉敏感的因素，主要有化学刺激如酸、内在刺激如压力、机械刺激如球囊扩张、温度刺激如冷热流体等。

各种传入神经的受体暴露于酸性环境时均可以敏感化。致使更多的感觉刺激输入到脊髓背角神经元，导致这些神经元的阈值降低。初级传入神经敏感性增高称为外周敏感化，随之脊髓背角神经元敏感性的增加称为中央敏感化。这些机制建立后会使组织对原本无害的刺激发生敏感，并长期保持。目前，外周与中枢敏感化被认为是食管疼痛和高敏感的重要机制。

6 遗传因素

目前关于胃食管反流病的基因研究国内外都较少。Cameron等[7]发现GERD的发病率，同卵双生子比异卵双生子高，提示遗传因素在GERD发病中有重要作用。Asling等[8]发现位于2号染色体的Ⅲ型胶原蛋白α1链在家庭GERD传播中占主导地位，Ⅲ型胶原蛋白α1链与儿童GERD、成人GERD的发生均明显相关。GSTPI是谷胱甘肽转硫酶家族的主要成员，它在正常食管上皮中有较高表达。李黎等[9]发现，GSTPI基因多态性是GERD的易感因素。突变型基因在Barret食管中的比例明显高于其在RE及非糜烂性食管炎的分布，推测GSTPI多态改变是Barret食管发展成食管癌的基因基础。

7 与幽门螺杆菌的相关性

我国幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp)感染处理共识报告[10]指出：胃体胃炎患者根除Hp后，胃酸分泌从低酸恢复至正常(增加)，可能会增加GERD发生的危险性。不根除Hp长期PPI治疗会增加胃癌发生的危险性。“两害相权取其轻”，长期服用PPI者还是应该根除Hp。

8 神经-内分泌-免疫网络系统

胃肠道是人体最大的内分泌器官。胃动素是重要的胃肠激素，有促进LES收缩的作用。胃泌素是重要的脑肠肽激素，具有促进胃黏膜增生、增加胃肠道运动、促进LES收缩的作用。P物质是一种兴奋性肽能神经递质，有收缩LES、抑制胃酸分泌的作用。胃泌素、胃动素与P物质均可提升LES压力，促进胃肠蠕动及胃排空，抑制酸反流，是抗GERD的重要的胃肠激素和神经递质。

血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）兼具激素、神经递质功能，具有松弛胃肠道平滑肌及LES的作用。一氧化氮是主要的抑制性神经递质。一氧化氮合成后迅速弥散到LES及食管远端平滑肌，使其中环磷酸鸟苷含量增加，依赖环磷酸鸟苷的蛋白激酶活性上升，促使蛋白磷酸化，引起LES肌肉松弛，使胃内容物反流。过量的一氧化氮具有细胞毒作用，与超氧化物反应产生过氧化亚硝酸盐，加速脂类和巯基化合物的氧化反应，引起食管急慢性炎症反应。

消化道还是人体最大的免疫效应器官。血清型及分泌型免疫球蛋白A通过免疫清除、免疫屏障、中和病毒，实现体液免疫对黏膜的保护功能。长期应用大剂量抗生素、糖皮质激素及患有损害机体免疫功能的疾病，机体免疫功能下降，食管黏膜屏障受损，增加食管对真菌的易感性。真菌性食管炎的致病菌以白色念珠菌最为常见[11]。

肥大细胞广泛分布于消化道黏膜，组织发生炎症反应时被激活，脱颗粒释放大量炎症介质。蛋白酶激活受体-2(protease activated receptor，PAR)广泛表达于消化道，可被胰蛋白酶激活诱导促炎反应。在GERD发生过程中，食管黏膜中的PAR-2被广泛激活，活化后激活MC，诱导其释放炎症介质。同时反流的酸或胆汁亦可激活肥大细胞，而肥大细胞释放的类胰蛋白酶又可激活PAR-2[12]。

神经系统是通过神经递质来调节肠道免疫系统的。同时内分泌系统可通过激素调节免疫功能，而神经递质、胃肠激素都通过与免疫细胞上的受体结合发挥作用。如VIP可通过促进淋巴细胞IL-2和抑制淋巴细胞IL-4、巨噬细胞IL-12促炎因子的表达，从而抑制T和B淋巴细胞的功能。并且VIP和P物质可促进肠道内B淋巴细胞IgA的合成[13-14]。许多免疫细胞能合成和分泌多种肽类物质，在中枢神经系统、肠壁神经系统和免疫系统之间建立密切的关系。胃肠激素来源于胃肠道的内分泌细胞、神经元和免疫细胞等，它们作为肽类神经递质，和迷走神经、交感神经一起对胃肠道的运动、分泌、吸收及免疫功能起重要的调节作用[15]。

9 中医认识

中医家对GERD病机的认识目前尚不统一。国内专家[16-17]研究认为，病因多为情志失调和饮食不节。基本病机为肝胃郁热、胃失和降者。情志不畅，肝失疏泄，肝气郁结，日久化热，横逆犯胃，脾胃运化失常，挟胃中酸腐之气上逆。饮食不节损伤脾胃，食积中焦、肝失疏泄，脾胃升降气机受阻，上干于食管而出现嗳气。病位在食管、胃，与肝脾关系密切。也有研究[18-19]认为，脾胃虚弱、气机升降失常为病机关键。胃主降，脾主升。脾气虚，则胃气化源不足，推动乏力，反而上逆，出现嗳气、反酸等症状。此外，湿热、气滞、痰郁、瘀血等邪实内阻，亦可致浊气上逆。杨百京等[20]发现，本病病因病机与性别相关。女性喜节食、嗜冷饮，导致脾胃气虚，寒邪内生，形成脾胃虚寒证。男性肝胃气滞较多，气滞容易化热。且男性烟酒、饮食辛辣肥腻较多，形成脾胃湿热证。

也有学者认为本病随着病情发展，病因病机演变复杂。刘子丹等[21]总结认为，患者多有不同程度的心理问题，因郁致病或因病致郁，故肝气郁滞是病机之关键。肝气郁滞进展，久郁化热，肝热犯胃，形成肝胃郁热。肝胃郁热不能解除，炼液成痰；气郁津聚，亦可酿痰，发展为痰气互结。肺胃之气皆以降为和，互为影响。若痰随气上，则肺失宣肃，胃失和降，肺胃同病。病史较久，气病及血，血瘀始成。伤阴耗气，致气阴两虚，最终发展为噎膈重症。李贞玉等[22]认为，病程较短者以肝胃不和，升降失司为主；病程延长，气郁化热，多见肝胃郁热及脾胃湿热。病程较长者多正气亏虚，且火热郁久耗阴伤津，以脾胃虚弱及胃阴不足多见。初病多为实证、热证。久病则正气亏虚，无力抗邪，故虚证较实证的黏膜损伤更重。

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（收稿：2014-12-12 修回：2015-02-02）

（责任编辑 齐清会）

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A

1007-6948(2015)02-0201-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.02.035

天津市南开医院消化内科（天津 300100）

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