冷冻球囊消融在阵发性心房颤动治疗中的应用

蔡谦谦，胡文滕，宋兵

• 综述 •

冷冻球囊消融在阵发性心房颤动治疗中的应用

蔡谦谦，胡文滕，宋兵

阵发性房颤是临床较为常见的心律失常，发病率高，其相关并发症对人体健康危害巨大。其治疗方法多样，包括药物、消融等方法，临床上均有一定疗效。冷冻球囊消融（简称冷冻消融）效果显著，与射频消融、药物治疗相比，其优越性高，并发症少，前景广阔。现就冷冻消融在心房纤颤（房颤）治疗中的应用作一简要综述。

1 冷冻消融的原理

冷冻消融是指通过冷冻能源来进行消融治疗的一种方法。冷冻能源有一氧化氮、氢气、氦气、氧化亚氮等，目前常用的是氧化亚氮。其原理是冷冻能量通过产生0℃以下的低温，在组织细胞间形成冰晶，这些冰晶在融化时可对组织细胞造成不可逆损伤，甚至死亡，从而造成对组织的损伤，以后被纤维组织所代替，达到消融的目的[1]。冷冻所造成的损伤为边界清楚的透壁损伤，组织损伤的病理分期为[2]：①短暂低温期：低温导致细胞膜流动性减低，离子泵失活，细胞代谢活动减弱；②细胞内冰晶形成期：冷冻导管吸取组织中热量，细胞外液迅速结冰，细胞内冰晶形成，导致线粒体等细胞器失活，细胞水肿，可继发细胞死亡；③细胞死亡期：冷冻与冷冻相关病变仍会持续，最终导致细胞凝固性坏死，从而造成炎症反应。消融灶边缘的组织则发生凋亡，为非炎症性过程。研究表明[2]，-30℃～-60℃的低温引起的局部组织损伤为可逆，低于-60℃则为不可逆。

2 评价消融效能时应该考虑的标准[1]

能否制造有效阻断心房组织的电传导；能否有效穿透心外膜脂肪；消融是否迅速；是否会造成并发症；能否应用于任何需要消融的解剖部位。

3 冷冻消融方法、球囊的选择

冷冻球囊为可控球囊导管，通过可控输送鞘送入左房，冷冻球囊导管的中央腔可置入导引钢丝或环状电极导管，用于支撑导引，并可观察肺静脉电位。冷冻剂为压缩的氧化亚氮，通过极细小的通道输送至内层球囊，到达球囊后，液气转换，最低温度可达-80℃，吸收周围组织热量，达到消融目的[3]。第一代冷冻球囊内有4个喷射头，喷头靠近球囊的近端，在球囊的赤道位形成环状的最大冷冻区域，但它的远端冷冻效果较小； 二代球囊外形与一代球囊相同，球囊的冷冻剂喷射头改为8个，分布到更远端的位置，使球囊的远端甚至顶部都达到有效均一的冷冻效果[4]。Furnkran等[5]的研究发现，二代球囊比一代球囊肺静脉隔离的即刻有效性高，所需时间短。但相应膈神经瘫痪及食道损伤的可能性也较高。目前用于冷冻消融球囊为直径23 mm和28 mm两种，可用于不同直径大小的肺静脉，肺静脉的直径依据CT或超声显示，23 mm的导管被用于肺静脉口不超过17 mm的，大点的肺静脉口使用28 mm球囊，以往经验表明，28 mm球囊安全性更高，例如在右位肺静脉较深位置消融时，导致膈神经损伤的风险小[6]。术前CT或MRI评估肺静脉口大小，以便和球囊大小相匹配，使消融效果更好。Kojodjojo P等[7]一项回顾性分析表明，使用小球囊冷冻与右膈神经麻痹的高风险相关。两个独立的小样本研究表明[8]：逐点解剖标测映射技术可应用于消融前后以确定肺静脉解剖水平，从而明确在那个肺静脉段实现隔离。当使用23 mm球囊时，肺静脉被隔离在一级窦口，而使用28 mm球囊时隔离更广泛。从解剖尸体发现右膈神经一般位于右上肺静脉近端前小于2 cm的位置，这可能是远端消融右肺静脉易导致膈神经麻痹的原因。一项Meta分析也有相似的结果[9]，球囊大小和肺静脉口大小相匹配会有更好的球囊肺静脉闭塞，消融更有效果，它表明球囊导管的逐点消融是达到肺静脉隔离和满意临床后果的有效方式。

4 冷冻消融的优缺点

4.1 优点①能较好地保存心房肌组织结构，对组织的损伤小，冷冻损伤局部有完整的分界线，保留了完整的结缔组织基质，形成的瘢痕较小，组织复原快，损伤局部几乎不形成血栓[10]。 能较好保存心内膜的光滑性，不易形成血栓[1]。②冷冻能量产生的组织功能丧失是可逆的，可预测手术的安全性，以及是否有效，能否达到消融目的[11]。③在介入治疗时患者疼痛较轻，需要的麻醉剂量低，相比射频消融，低剂量麻醉剂的益处使得该技术应用更简单、风险更小。患者感觉相对舒适，并能减少麻醉可能引起的并发症[11,12]。④有研究表明，连续多次消融肺静脉，观察到消融后电极起搏阈值明显增加，肺静脉电活动完全隔离率在次消融后可达，而肺静脉直径在消融前后没有明显改变，肺静脉缩窄发生率低[10]。⑤更少引起食管及周围损伤，由于冷冻消融时，导管尖端与组织粘附相对紧密，使其产生的消融范围更加准确，避免了导管移位，同时从原理上讲冷冻消融保持了细胞外基质和内皮的完整性，因此可减少肺静脉缩窄、食管穿孔的发生率[11]。⑥完全的肺静脉电隔离对于实现心房颤动长期成功率非常重要，且肺静脉消融比药物治疗更能有效的阻止心房颤动的复发，且并发症少。Chierchia S等[13]研究表明，冷冻球囊隔离肺静脉口的再连接率很低。⑦目前在心脏直视手术中可作为心房消融径线的补充消融。⑧冷冻消融技术具有与射频消融等同的成功率及其低并发症的优势，特别是在邻近传导系统的致心律失常基质中有独特优势[11]。⑨程序相对简单，易于掌握，能更方便地用于临床。一项Meta分析表明阵发性房颤用冷冻消融治疗在透视时间和总过程的耗时方面相比射频有很大改善[9]。

4.2 缺点①在不停跳状态下的心外膜消融中使用冷冻能源

消融，会由于心脏内血流温度的加热作用受到限制[1]。②主要并发症为易导致膈神经麻痹。一项荟萃分析提示[14]：所有报道的膈神经麻痹发生率为6.38%，术后仍存在的膈神经麻痹为4.73%，持续超过1年的膈神经麻痹为0.37%。冷冻消融围术期卒中或短暂脑缺血发作的发生率为0.3%，腹股沟并发症为1.8%，心脏压塞0.6%，有症状的肺静脉狭窄为0.17%，以及极少数心房食管瘘。③冷冻消融不适合于易产生即刻消融损伤部位的消融，比如静脉-三尖瓣峡部依赖型心率失常的消融治疗，此类心律失常不能被球囊治疗，需转换到其他导管模式，这样会产生额外费用[12]。④冷冻消融需使用相当数量的造影剂，不适用于肾功能不全的患者[15]。⑤冷冻消融术前CT或MRI或超声成像需要日益增加的累计辐射剂量和整体成本[7]。

5 注意事项

应用冷冻消融，特别应注意对患者的选择，明确肺静脉的解剖结构，进行个体化治疗。肺静脉的解剖变异很大，存在左肺静脉并不是冷冻消融的禁忌，左侧肺静脉形状比右侧偏椭圆，有关椭圆度的指标是根据左侧肺静脉与导管吻合程度定的，而不是右侧。导管与肺静脉的贴合度与肺静脉开口方向相关，相对于额面。可能由于冷冻消融导管鞘和消融导管本身的偏转是允许的，操作者也可分别从不同的静脉分支入路，因此，应克服的困难源于存在的大量肺静脉口[16]。

6 减少并发症

膈神经麻痹是冷冻消融手术最常见的并发症之一，主要是右侧膈神经麻痹。常用的预防方法：右侧肺静脉冷冻消融时，将一电极导管置于上腔静脉内消融位置的上方，通过该导管起搏膈神经，连续行腹部触诊，即在察觉到膈肌收缩减弱的早期立即停止消融，但仍可导致膈神经麻痹的发生[17]，可通过膈肌电图来避免其发生[18]，在膈神经起搏中，记录膈复合肌肉动作电位可能较早预测膈肌瘫痪。同时应合理选择冷冻球囊的大小，术前行CT、MRI或超声检查以明确肺静脉口的直径。

7 冷冻消融的临床疗效及随访

刘俊等[20]研究表明：房颤心律失常的复发主要在术后12月内，年龄和左房长径是预测术后复发的独立危险因素。随着左房长径的增大，冷冻消融治疗的成功率下降，左房长径＞45 mm消融成功率急剧下降，＞55 mm患者治疗成功率仅为5.5%，左房长径每增加1 mm消融失败概率增加近1倍。冷冻消融治疗阵发性房颤安全有效，长期随访效果好。詹贤章等[21]收集广东心血管研究所年龄＜45岁房颤患者132例接受冷冻消融，结果表明年轻患者冷冻消融安全性好，成功率高。Erdei T等[22]研究表明，冷冻消融术后一年内的阵发性房颤复发的患者其左心房的大小有所增加，左心房功能有所下降；相反，成功的冷冻消融能够阻止左心房的进一步重构。

Birgitta Johansson等[23]对35例患有心房纤颤需同时行冠状动脉旁路手术的患者分为两组，冷冻组：同时行搭桥手术+冷冻消融术，对照组只行搭桥术，冷冻组和对照组相比，其术后窦性心率的维持比对照组明显高，术后2年窦性心率患者心房和心室功能下降，接近参考范围；但术后仍是房颤心律的患者，其心房和心室功能还在继续恶化。

冷冻消融术后复发的危险因素[24]：房颤复发的增加与左房内心电延迟有关，肺动脉侧位和高龄是早期复发的基础，早期复发是晚期复发的强力危险因素，因此是否存在冷冻消融空白期尚不明确。

左房内心电延迟、肺动脉侧位和年龄是房颤术后复发的晚期危险因素；性别、冠状动脉硬化性心脏病、高血压、酒精消费、左房直径、射血分数、左房体积、生物标志物、心外膜脂肪、心包积液等不能预测房颤的晚期复发。1年内的房颤消融在其他研究中的成功率是 60%～70%。Evranos B等[24]研究未发现心外膜脂肪与房颤晚期复发的关联。一项Meta分析结果显示[25]：习惯性的饮酒与发生房颤的风险增加有关，即使在温和的摄入量下，心房纤颤发生的风险也增大。冷冻后房颤复发的患者重复射频消融，2年随访结果表明，此方法是安全有效的[26]。

8 新方法

8.1 冷冻后接着用射频消融方法房颤肺静脉隔离治疗后肺静脉处引发房颤发生的组织常常会重新连接，往往需要重复治疗，对比分别应用冷冻和射频两种消融方法及连用此两种方法的效果，发现冷冻后紧接着使用射频消融能够减少房颤的复发率，且联合应用是安全有效的，其肺静脉隔离的效果更佳[27]。

8.2 冷冻消融作为补充和替代冷冻消融有时作为射频消融的一种补充和替代的方法，提供对症状明显的药物难治性的房颤的治疗，相比于射频及药物治疗它可取得即刻的成功，且并发症少。它与射频消融在处理房颤方面有协同作用，但Mandell J等[28]研究发现，其缺点是透视和消融过程所以时间并没有明显减少，氩氮刀冷冻还会增加约7000美元的额外费用。根据学习曲线的研究，冷冻球囊房颤消融随着经验的增加，手术时间和X线曝光时间将明显缩短，成功率上升，因此更易于推广。

8.3 三维食道超声心动图在冷冻消融中应用研究表明[29]，在实时三维食道超声心动图的指导下的冷冻消融时安全可行的，该成像技术能够完美展现肺静脉口和邻近左房结构，它被证明能有效指导操作者实现球囊导管对血管的完全闭塞和成功地分离。

8.4 应用冷冻消融实现阵发性房颤的外科消融外科途径冷冻消融治疗始于COX-MAZE Ⅲ手术，对患者有高度选择性，只应用于独立的房颤。随着技术的进步，外科手术的焦点转向患者合并器质性心脏病需行心脏手术，受消融技术工业发展的推动，COX-MAZE Ⅲ手术被外科消融取代，一般来说，手术房颤消融更易掌握，使患者受益。

一项115例的研究表明[30]使用三种不同的技术（分别是左房心外膜消融、左房心内膜消融、双心房的冷冻迷宫消融），随访1年发现，氩氮冷冻消融的血栓栓塞相关的并发症少，完整的双心房COX-MAZE模式消融成功率高于左房消融。患者维持窦性或起博节律，房颤再未发作且不需要抗心律失常药物治疗。心外膜下氩氮刀冷冻消融尤其在心脏跳动致该处组织变暖，心房和心外膜的脂肪组织绝缘了心肌，可能会导致组织坏死不彻底，消融成功率下降，因

此直接与球囊接触的心内膜心肌消融成功率高。

一项纳入291篇文章的Meta分析表明：伴随心脏外科手术使用冷冻消融治疗房颤也是安全、可接受的治疗方式，其术后1年内的窦性心律转归率为60%～82%。

外科途径应用冷冻球囊消融治疗房颤是有效的，这使我们能够在患者身上实现和保持高水平的窦性心律，早期恢复心房的机械功能。稳定窦性心律和有效的左心房传输功能是减少房颤消融术后复发率的重要因素。外科冷冻消融的成功率约为80%。

9 前景和展望

冷冻球囊消融作为一种较新的消融方法在阵发性房颤的治疗中被证明是安全有效的，具有消融效果佳、组织损伤小、血栓形成风险小、介入手术过程疼痛轻微、麻醉剂用量少、易于操作等诸多优点，但也会产生一些并发症。我们可以通过个体化治疗、加强检查来避免并发症的发生。冷冻球囊消融在阵发性房颤治疗的临床随访研究较少，随访时间较短，其远期效果尚不明确，有待进一步研究。同时，冷冻消融还可用于外科手术过程中及其他心律失常的治疗，其前景广阔，操作相对简单，易于掌握，更多的外科医生能够执行，使患者受益。

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2015-05-02）

（责任编辑：张灵）

730000 兰州,兰州大学第一临床医学院心外科

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