炙甘草汤加味治疗扩张型心肌病疗效及安全性的Meta分析

刘海峰，鞠静，杜武勋，闫岩

• 循证理论与实践 • 论著 •

炙甘草汤加味治疗扩张型心肌病疗效及安全性的Meta分析

刘海峰，鞠静，杜武勋，闫岩

目的评价中药汤剂炙甘草汤加味治疗扩张型心肌病的临床疗效和安全性。方法计算机辅以手工检索文献，采用RevMan5.2.5软件进行Meta分析。结果纳入6篇随机对照试验，总计408例扩张型心肌病患者。Meta分析结果提示，常规西医治疗联用炙甘草汤加味临床疗效优于常规治疗对照（RR=1.38，95%CI：1.07～1.78、RR=1.29，95%CI：1.11～1.49），并显著提高左室射血分数（MD=4.46，95%CI：2.93～6.00）；降低左室舒张末期内径（MD=2.45，95%CI：0.77～4.68）；改善心脏NYHA分级（RR=1.54，95%CI：1.25～1.91）；缩小心胸比（MD=4.30，95%CI：1.20～7.40）；增加6分钟步行距离（MD=141.00，95%CI：136.13～145.87）；改善左室质量指数（MD=23.43，95%CI：13.73～33.13）；缓解心肌纤维化程度（MD=38.25，95%CI：18.02～58.49）；对于血压、心率、心室重构及左室容积等的影响尚需更多临床试验进一步观察。观察不良反应，两组均未发现明显异常。病死率无统计学意义（RR=0.5，95%CI：0.10～2.53）。结论炙甘草汤加味能够改善扩张型心肌病患者临床症状，有改善远期心脏功能结局的趋势。

炙甘草汤加味；复脉汤加味；扩张型心肌病；Meta分析

心血管疾病严重威胁人类健康，20世纪初世界心血管病死率为10%，仅隔百年，上升至25%[1]。扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）即单侧或双侧心室腔扩大，收缩功能下降，左心室壁厚度正常，通常由二维超声心动图进行诊断的一种心肌病[2]，至今尚无明确病因及有效的治疗手段[3]。目前西医治疗以对症为主，治疗心力衰竭，预防栓塞，积极进行诱因等治疗，严重者需置入心脏电复率除颤器（ICD），甚至心脏移植[2]。中医认为DCM的证候特点是以虚为主，本虚标实，因虚致实；临床上虚以气虚，实以血瘀最为常见[4]。目前，运用炙甘草汤加味治疗DCM具有较好临床效果，在DCM治疗中有一定优势。故探索有优势的治疗手段与药物显得尤为重要。

炙甘草汤，复名复脉汤，出自祖国医学四大经典之一《伤寒论》，功效益气滋阴，通阳复脉。主治阴血阳气虚弱，心脉失养证[5]。炙甘草汤加味在原方（炙甘草，生姜，桂枝，人参，麦冬，火麻仁，大枣，阿胶）基础上多增加生地，黄芪，茯苓，丹参等以增强益气养阴，活血利水力量。现代药效学试验证实：炙甘草汤中桂枝皮醛能扩张周围血管；人参可增强心肌收缩力，抗心肌缺血；阿胶能改善循环；麦冬改善植物神经功能，及心肌供血[6]。甘草的化学成分据报道有100多种黄酮类化合物，而甘草酸是主要成分，

具有抗氧化、抗炎、抗过敏、增强免疫力诱生干扰素等生物活性[7]。甘草酸、人参总皂苷和麦冬总皂苷合用能提高肾上腺素阈浓度，抑制心房肌乳头肌自律性和兴奋性，延长左心房肌功能不应期[8]； 推测炙甘草汤可作用于Ca2+与K+通道从而延长fAPD，减少心房纤颤发生[9]；且改善心房、心室细胞与心肌快反应细胞自律性，及左室流出道慢反应细胞异常放电[7]；显著降低再灌注心肌丙二醛含量，增加过氧化物歧化酶（SOD）活性以减少膜脂质过氧化，保护心肌细胞[10]；增加血红蛋白（Hb）及红细胞（RBC）数量；还可降低过氧化脂（LPO）含量，以降低膜结构和细胞功能损伤，促进新陈代谢，改善呼吸、消化、循环等功能，故能综合提高机体免疫力延缓衰老[11]。诸多临床研究显示，炙甘草汤加味具有显著改善扩张型心肌病患者症状及心功能的作用，但目前相关随机对照试验情况尚不清楚。本研究采用Cochrane系统评价方法，对炙甘草汤加味治疗扩张型心肌病的随机对照试验进行系统评价，了解其疗效性与安全性，以便为深入研究和治疗提供临床证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 试验类型临床随机对照试验。即含“临床随机对照”、“随机对照”、“随机”、“对照”者均被纳入初步筛检文献范围内。

1.1.2 试验对象凡符合WHO/ISFC扩张型心肌病诊断标准或全国心肌炎、心肌病专题会制订的诊断参考标准[12]，心功能依NYHA分级为II至IV级，对β受体阻滞剂或ACEI药物无过敏反应；年龄、性别、病程、血压、心率等具有可比性的DCM患者。

1.1.3 干预措施对照组限制食盐摄入，卧床、应用强心剂、利尿剂、扩血管药等西药治疗；实验组在对照组基础上联用炙甘草汤加味治疗。

1.1.4 结局指标主要指标：①扩张型心肌病心力衰竭患者临床症状（气促、心悸、水肿、乏力）；②NYHA分级；③心脏超声功能指标：左室射血分数 （LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）等。次要指标：①经治疗后心功能Ⅲ，Ⅳ级减少的病例数、Ⅰ级新加病例数；②6分钟步行试验、心胸比、左室舒张末容积（EDV）、左室收缩末容积（ESV）及左室质量指数（LVMI）等；③治疗或随访期间发生各种原因的死亡；④随访至少3个月的患者再入院率，病死率及不良反应率；⑤生存质量。

1.1.5 疗效判断标准①症状计分法结合治疗指数，即根据气促、心悸、乏力、水肿四大主症的正常，轻度，中度，重度分别得分0，2，4，6。治疗指数=（治疗前得分-治疗后得分）/治疗前得分，≥70%为显效，≥30%且＜70%为有效，＜30%为无效；②依据《新药临床研究指导原则》[13]即显效：心功能改善≥2级，症状及体征基本消失；有效：心功能改善1级，症状及体征有所改善；无效：心功能无改善或恶化。

1.2 排除标准①未使用本研究干预措施者；②综述；③无明确诊断标准、纳入和排除标准的研究；④个案研究；⑤非原发性心肌病（如甲亢、贫血等）引起的NYHA心功能分级在Ⅱ-Ⅳ级的研究；⑥重复发表的文献；⑦动物实验；⑧实验设计、报告数据明显错误者。

1.3 检索策略计算机检索均为自建库以来至2015年4月文献。具体如下：在英文数据库中关键字搜索“zhigancao decoction”，检索EMbsae、Pubmed、Medline、Cochrane图书馆、ELSEVIER数据库及SCI Expanded搜索。初步筛选：排除动物实验6篇，与本实验目的不符18篇，纳入0篇。在中文数据库中关键字搜索“炙甘草汤”、“扩张型心肌病”，检索CNKI数据库、维普数据库、万方数据库及中国生物医学文献数据库（CBM）；初步筛选排除动物实验28篇，综述23篇，个案研究20篇，与本实验目的不符147篇，重复3篇，纳入文献22篇。并手工检索各文献的参考文献目录，以免有所疏漏。

1.4 资料提取及质量评价由2名评论员独立对纳入的文献进行资料提取与评价，完成后如有差异通过讨论解决。如不能统一则由第三方仲裁。采用Cochrane协作网偏倚风险评价量表对纳入的文献进行评价，包括随机分配方法、方案隐藏、盲法、结果数据的完整性及选择性报告研究结果5条。完全满足5项者为A级，发生各种偏倚的可能性最小；至少有一项标准未描述则为不清楚或部分满足，为B级，发生偏倚的可能性为中等；至少有一项标准不正确或未使用为C级，发生各种偏倚的可能性较高。

1.5 统计学分析采用Review Manager5.2.1软件对资料进行Meta分析。主要包括异质性检验、Meta分析、漏斗图分析，若异质性较大则有必要进行亚组分析、敏感性分析以检测Meta分析结果的稳定性。首先将资料合并后进行卡方检验以确定个研究间的异质性，若P≥0.1，I2≤50%，则认为其同质性良好，选用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%，则认为其异质性较大，进一步查找异质性来源，必要时进行亚组分析或敏感性分析，若仍找不出原因则合并时选用随机效应模型；若P＜0.1而其异质性不明确时

则采用描述性分析。对计量资料采用平均数差（MD）为效应量；对计数资料采用相对危险度（RR）为合并统计量。该研究均计算95%可信区间（95%CI）。依据疗效指标、干预手段、疗程长等的差异考虑进行亚组分析；排除差异性较大的研究进行敏感性分析，以验证结果的稳定性。采用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 纳入研究文献过程输入关键词后，初检文献277篇（英文34篇，中文243篇）。初筛22篇。阅读全文后排除16篇，最终纳入6篇[14-19]RCT，共408例DCM患者。选择纳入文献过程如表1。纳入文献皆报告了患者基线情况，组间无差别（图1）。实验组在对照组常规西医强心、利尿、扩血管药物（洋地黄、氢氯噻嗪片、螺内酯、倍他乐克、硝酸异山梨酯等同时吸氧、低盐、静卧及消除病因）治疗基础上联合炙甘草汤加味，其多为《伤寒论》原方加黄芪、茯苓、附子、丹参等，每日一剂，分两次口服。全部文献观察了临床疗效性指标：计数资料有NYHA分级、症状计分法结合治疗指数、卫生部1993年制 定的《中药新药临床研究指导原则》；计量资料有超声心动图（UCG）各项指标（包括左室射血分数LVEF、左室舒张末内径LVIDD、左室质量指数LVMI等）、6分钟步行距离（6MWT）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、心胸比等。部分[14,16,17,19]试验观察了不良反应（胃肠道及肝肾损伤）病例，王庆高[17]报告了再入院率，病死率（表1）。

2.2 偏倚风险评价 纳入的6个试验中，2个[17,18]试验采用了随机数字表随机分组，其余试验均未报告随机分组方法；6个试验均不清楚是否应用分配隐藏及盲法，有无选择性报告结果；均未报道脱落病例（表2）。

2.3 疗效性及安全性

2.3.1 总有效性（显效与有效之和）纳入的6个试验中，有3个[14,16,19]采用卫生部1993年《中药新药临床研究指导原则》对疗效进行评价，异质性检验表明异质性较大（P=0.12，I2=53%），采用随机效应模型合并分析，提示炙甘草汤加味能显著改善心功能分级及临床症状（RR=1.38，95%CI：1.07～1.78）（图2）。该异质性较大，故其来源可能与样本量大小有关，除去小样本的孔祥奇[19]，显示同质性较好（P=0.57，I2=0%），敏感性分析结果较为稳定（RR=1.85，95%CI：1.06～3.23）。另3个试验[16,18,19]采用治疗指数对疗效进行分析，异质性检验同质性良

好（P=0.37，I2=0%），故采用固定效应模型进行合并，结果提示同上（RR=1.29，95%CI：1.11～1.49）（图3）。

2.3.2 LVEF及LVIDD的改善3个试验[14,16,17]使用LVEF作为疗效指标，异质性检验同质性良好（P=0.72，I2=0%）；2个试验[16,17]使用LVIDD作为疗效指标，异质性检验同质性良好（P=0.91，I2=0%）。我们采用固定效应模型进行两亚组的合并。结果显示炙甘草汤加味可改善心肌收缩能力即增加DCM患者左室射血分数[MD=4.46（2.93～6.00）]，减少左室舒张末期内径[MD=2.45（0.77～4.68）]（图4）。

2.3.3 NYHA分级的改善3个试验[14,15,18]在治疗前后对DCM患者NYHA分级进行对比。异质性检验同质性良好（P=0.71，I2=0%），故选用固定效应模型进行合并。结果提示炙甘草汤加味可显著改善DCM患者YNHA分级[RR=1.54（1.25～1.91）]（图5）。

2.3.4 再入院率仅1个试验[17]报告了再入院率，结果显示两组无显著差异[RR=0.33（0.11～1.04）]，但样本数量较少，需更多试验进行验证。

2.3.5 关于疗效的其他指标黄群艳[12]试验还提示炙甘草汤加味可显著改善DCM患者心胸比[MD=4.30（1.20～7.40）]及6分钟步行距离[MD=141.00（136.13～145.87）]（图6，图7）。左室质量指数（LVMI）是美国超声学会（AIUM）推荐的心功能评价公式，是研究左室重构的传统方法。血中B型钠尿肽（BNP）水平与LVMI存在较强的相关性，当心衰患者因心肌细胞损伤，纤维化及负性肌力作用所致的心脏收缩能力愈差，则其LVMI愈高[20]。王庆高[17]通过对DCM患者治疗前后LVMI的比较，提示炙甘草汤加味可显著降低左室质量指数[MD=23.43（13.73～33.13）]（图8）。

DCM患者心肌收缩力下降，心肌纤维化严重，其纤维化的主要表现是Ⅰ型、Ⅲ型胶原水平升高[21]，同时PCⅢ又参与Ⅲ型胶原的合成，故PCⅢ可反应心肌纤维化程度。此外DCM患者心肌细胞中连接Ⅰ、Ⅲ型胶原的LN显著增高[22]。莫云秋[18]通过观察DCM患者治疗前后PCⅢ、LN的改变得出炙甘草汤加味可显著降低其含量[MD=38.25（18.02～58.49）]（图9）。

2.3.6 安全性分析纳入的6个研究4个[14,16,17,19]试验描述了血压、心率、血常规、心电图、肝肾功

能等检查及不良反应，两组均未发现明显异常。王庆高[4]报告了病死率，治疗组2例（6.5%），对照组4例（12.9%），无统计学意义[RR=0.5（0.10～2.53）]（图10）。生存质量均未报告，漏斗图显示不对称（图11），提示可能存在发表偏倚。

3 讨论

通过系统评价，炙甘草汤加味具有改善心功能等级及临床症状、增强运动耐力、提高左室射血能力，缩小左室舒张末期内径、降低患者心胸比、降低BNP水平、改善心肌纤维化程度的作用。王庆高[17]比较了实验组3个月与12个月时临床疗效、LVEF、LVIDD及LVMI等推测炙甘草汤加味治疗时间愈长则收效愈明显。但对于血压、心率、心室重构及左室容积等的影响本次纳入的文献报告较少，尚需更多临床试验进一步观察。

针对DCM的治疗，中西医都在进行积极探索。西医从免疫及基因方面入手，如患者静脉注射免疫球蛋白，近期LVEF即有明显增加[23]。将含有编码MCP-1和IP-10受体基因位点的DNA片段导入实验大鼠，结果发现能一定程度上阻止疾病进展和动物死亡[24]。近年来干细胞移植成为终末期DCM患者的热点治疗手段。自体骨髓干细胞移植近期能显著改善左心室收缩功能[25]。在2005年5月，心脏再同步化治疗（CRT）被列入欧洲心脏病学会慢性心力衰竭诊断与治疗指南中[26]，临床实验观察CRT的植入改善了DCM患者心肌纤维化程度[27]。虽然这些探索取得了令人鼓舞的成绩，但其远期疗效及安全性尚不明确，目前也只是处于科研阶段，尚未得到广泛认可。而在常规治疗基础上联用炙甘草汤加味显示出一定优越性，在当前治疗窘境中给临床医生带来新思路，从整体论治、宏观地认识该疾病。

此外在评价过程中，发现以下问题值得临床试验重视和改进：①疗程缺乏规范化，纳入病例时病程差异较大存在选择偏倚；②随机方法需阐明，释放脱落病例需报告，汤剂施用盲法较困难或可改为胶囊剂、糖衣包被片剂，等以提高Cochrane分级；③文献小样本、阳性结果居多，可能存在发表偏倚，可信度欠提高；④炙甘草汤加味偏于“气阴两虚型”心衰，未能准确覆盖阳气亦衰者，需仔细斟酌方剂配伍以利于推广。

综上，炙甘草汤加味能够改善扩张型心肌病患者临床症状，有改善远期心脏功能结局的趋势。受纳入文献的质量，以上结论有待开展更多高质量、大规模、多中心的随机对照临床试验予以进一步的验证。

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A Meta-analysis on curative effect and safety of modified Zhigancao Tang on dilated cardiomyopathy

LIU Hai-feng, JU Jing, DU Wu-xun, YAN Yan. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300000, China. Corresponding author: DU Wu-xun, E-mail: cnduwux@163.com

ObjectiveTo review the curative effect and safety of modified Zhigancao Tang on dilated cardiomyopathy.MethodsThe data were retrieved with computer and manual retrieval, and given a Meta-analysis by using RevMan5.2.5 software.ResutlsThere were 6 randomized controlled trials (RCT) included involving 408 patients with dilated cardiomyopathy. The results of Meta-analysis showed that the curative effect of routine Western therapy combining modified Zhigancao Tang was better than that of routine therapy （RR=1.38，95%CI：1.07～1.78、RR=1.29，95%CI：1.11，1.49）. LVEF increased MD=4.46，95%CI：2.93～6.00）, LVEDd decreased MD=2.45，95%CI：0.77～4.68）, NYHA grading was improved（RR=1.54，95%CI：1.25～1.91）, cardio-thoracic proportion decreased （MD=4.30，95%CI：1.20～7.40）, 6MWT increased （MD=141.00，95%CI：136.13～145.87）, LVMI was improved （MD=23.43，95%CI：13.73～33.13）, and myocardial fibrosis was relieved （MD=38.25，95%CI：18.02～58.49）. The influence of routine Western therapy combining modified Zhigancao Tang on blood pressure, heart rate, ventricular remodeling and left ventricular volume were required more clinical trials for further observation. There were no adverse reactions observed in 2 groups, and fatality rate had no statistical significance between 2 groups（RR=0.5，95%CI：0.10～2.53）.ConclusionModified Zhigancao Tang can relieve the clinical symptoms and has a trend of improving long-term heart function ending in patients with dilated cardiomyopathy.

Modified Zhigancao Tang; Modified Fumai Tang, Dilated cardiomyopathy; Meta-analysis

R542.2

A

1674-4055(2015)05-0614-05

2015-04-25）

（责任编辑：张灵）

300000 天津,天津中医药大学(刘海峰,鞠静,闫岩);天津中医药大学第二附属医院心内科(杜武勋)

杜武勋,E-mail:cnduwux@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.05.09