不同剂量利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并冠心病患者效果观察

刘英，陈欣，江霞

(天津医科大学一中心临床学院，天津300192)

胰高血糖素样肽1(GLP-1)是由餐后肠道L型细胞分泌的肠激素相关肽，其通过调节胰岛素和胰高血糖素的分泌，促进胰腺β细胞的增生、增殖并抑制其凋亡，并通过抑制胃的排空以及食物的摄入来调节血糖稳态［1，2］。利拉鲁肽作为GLP-1类似物的代表，目前被应用于2型糖尿病的临床治疗中。近些年随着对GLP-1及其受体的不断深入研究，还发现其对心血管系统具有良好的保护作用。本研究对比观察了不同剂量利拉鲁肽对2型糖尿病合并冠心病患者的效果，为临床用药提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2011年4月～2013年4月天津医科大学一中心临床学院门诊及住院2型糖尿病合并冠心病患者60例，其中男30例、女30例，年龄(57±12)岁，病程(9±6)a。各组病例均符合美国糖尿病学会(ADA)2005年公布的糖尿病诊疗标准［3］及2006年欧洲冠心病年会公布的诊断标准。排除1型糖尿病或其他特殊类型糖尿病，怀孕、哺乳期、有妊娠计划的妇女，半年内曾有减肥药物应用史，肝肾功能检查异常，既往发作过急、慢性胰腺炎，有肿瘤病史及其他各种严重疾病，医师认为不宜人选者。依据利拉鲁肽不同给药剂量分为A、B和C组，每组20例;3组性别、年龄、病程等一般资料比较无统计学差异(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 A、B、C组分别注射利拉鲁肽0.6、1.2、1.8 mg/次，3 组均有专职人员指导饮食、运动、利拉鲁肽注射技术、指血血糖监测方法(所有指血血糖均由拜耳血糖仪测定)、低血糖及不良事件记录处理等。其间维持原降压、调脂、抗血小板聚集及扩冠治疗方案，控制饮食，规律运动，不应用影响本研究结果的药物治疗24周，观察疗效及不良反应。

1.2.2 观察指标 ①糖代谢及脂代谢指标:每周至少1 d完整记录三餐前、三餐后2 h、睡前、夜间共8个点的指血血糖，于用药前和用药24周后分别测定患者 PPG、HbA1C、BMI、TG、TC、LDL-C;②心血管指标:测定用药前和用药24周后患者血压、CRP、左心室舒张末期内径(LVEDD)、射血分数(LVEF)及E/A水平;③不良反应:记录用药期间的低血糖发生情况和其他不良反应。不良反应判定:用药期间出现恶心、呕吐、腹泻、皮疹、皮肤红痒、注射部位皮下硬结等症状及时记录，出现严重低血糖(出现中枢神经系统症状，自己无法处理)、一般低血糖(有低血糖症状且指血血糖＜3.9 mmol/L，可自行加餐)、低血糖症状(仅有低血糖症状且指血血糖＞3.9 mmol/L)者分别进行记录。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计量资料用±s表示，采用数值变量单因素双水平配对资料t检验、数值变量单因素三水平方差分析;计数资料采用分类变量独立样本R×C列联表的χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组BMI、糖脂代谢指标比较 见表1。

2.2 各组CRP及心血管指标比较 见表2。

表1 各组用药前后BMI及糖脂代谢指标比较(±s)

表1 各组用药前后BMI及糖脂代谢指标比较(±s)

注:与本组用药前比较，*P ＜0.05;与 A 组比较，△P ＜0.05;与 B 组比较，#P ＜0.05。

组别 n BMI(kg/m2) PPG(mmol/L) HbA1C(%) TG(mmol/L) TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L)A组20用药前 29.75 ±1.89 13.6 ±4.9 9.2 ±1.3 2.84 ±0.42 6.21 ±0.71 4.24 ±0.65用药后 28.60 ±1.77* 8.0 ±3.4* 6.9 ±0.8* 2.59 ±0.34* 5.62 ±0.65* 3.75 ±0.56*B组 20用药前 29.67 ±1.67 13.5 ±5.2 9.3 ±1.1 2.87 ±0.45 6.24 ±0.74 4.23 ±0.71用药后 28.45 ±1.87＊△ 7.9 ±3.3* 6.8 ±0.9* 2.52 ±0.38＊△ 5.55 ±0.63＊△ 3.66 ±0.61＊△C组 20用药前 29.65 ±1.76 13.7 ±5.3 9.2 ±1.2 2.86 ±0.47 6.25 ±0.75 4.25 ±0.69用药后 28.30 ±1.73＊△# 7.8 ±3.5* 6.7 ±0.8* 2.41 ±0.32＊△# 5.48 ±0.62＊△# 3.56 ±0.53＊△#

表2 各组CRP及心血管指标比较(±s)

表2 各组CRP及心血管指标比较(±s)

注:与本组用药前比较，*P ＜0.05;与 A 组比较，△P ＜0.05;与 B 组比较，#P ＜0.05。

组别 n CRP(mg/L) SBP(mmHg) DBP(mmHg) LVEDD(mm) LVEF(%)E/A A组20用药前 9.5±2.1 145±7 93±6 56±8 47±4 0.75±0.08用药后 5.9±1.4* 137±7* 89±5* 50±6* 50±6* 0.87±0.06*B组 20用药前 9.3±2.0 145±9 92±5 55±7 46±5 0.78±0.07用药后 5.3±1.5＊△ 135±8* 87±6* 47±6＊△ 51±4＊△ 0.92±0.07＊△C组 20用药前 9.4±1.9 146±8 91±7 54±7 46±4 0.77±0.06用药后 5.2±1.3* 134±6*# 85±5*# 45±5* 52±5*# 0.94±0.08*

2.3 各组不良反应比较 见表3。

表3 各组不良反应比较(例)

3 讨论

据统计，随着糖尿病发病率的逐年升高，糖尿病心血管系统并发症导致的死亡占糖尿病总病死率的70%以上，是非糖尿病合并心血管系统疾病病死率的2 ～3 倍［4］。临床研究发现，年龄、腹围、BMI、餐后2 h血糖、胰岛素抵抗指数、TG及LDL-C在血管损害中发挥重要作用［5］。GLP-1是一种主要由远端回肠、直肠和结肠的L细胞分泌的多肽激素，其功能由GLP-1R介导完成。GLP-1R不仅存在于胰腺，也分布于心、主动脉、胃肠道、肾、大脑、肺及外周神经系统等组织器官中;新近研究还发现，其受体也存在于间充质干细胞表面［6］。因此，GLP-1R分布的广泛性也决定了GLP-1作用的多样性。

临床试验证实，GLP-1及其类似物能够安全有效地降低血糖，避免严重低血糖发生来调节糖代谢水平;并且，随着用药剂量的增加，其降糖效果越明显。本试验也证实了上述观点。

对于脂代谢的影响，目前观点认为GLP-1属于过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)激动剂家族成员，可通过激活肝细胞表面的PPAR-α受体，激活脂解酶和减少载脂蛋白C合成，促进血浆中脂肪的降解和TG的清除［7］。本研究中患者在注射GLP-1类似物24周后，TG降低了16%，TC降低26%，LDL-C降低16%。这一结果与Viswanathan等［8］的研究结果相符。

利拉鲁肽在0.6 mg/次注射的患者中并未出现血压改善，可能与GLP-1在低剂量时表现出“双向”作用，即初用时增加血压，而后出现血压下降有关［9］。目前，针对GLP-1及其类似物可以降低糖尿病患者血压的机制尚不完全清楚，可能与其他心血管危险因素的改善有关，或者与GLP-1能有效改善糖尿病患者血管的内皮功能［10］、促进利尿及增加尿钠排泄有关。

糖尿病合并心血管疾患者随着病情的发生、发展，最终可导致心脏舒张和收缩功能障碍。冠心病患者最主要的病理生理过程是心肌缺血/再灌注损伤，GLP-1具有激活促进存活的信号通路，减轻心肌细胞核内氧化应激，减少心肌细胞凋亡，减少梗死面积，提高室壁运动的恢复，还可促进心肌缺血后左心室功能的恢复。Sokos等［11］在严重心力衰竭患者(心功能Ⅲ～Ⅳ级)中发现，无论是否合并糖尿病，在给予标准的抗心衰治疗外，给予GLP-1持续5周均能显著增加患者的LVEF、心肌耗氧量、6 min步行距离，并改善心衰患者的生活质量评分。通过本试验，我们也证实了GLP-l类似物亦能改善患者心肌舒张功能，增加LVEF，提高心肌最大氧耗，但剂量加大至1.8 mg后上述症状改善不明显，可能与本研究样本量过小相关。

利拉鲁肽可能相关的胃肠道不良反应，包括腹泻、恶心、消化不良和便秘。利拉鲁肽剂量越高，报告发生胃肠道不良反应的患者比例越高。这些不良反应多数为轻度至中度，主要发生在用药的最初4周之内［12］。本研究也应证了上述不良反应剂量依赖性的特点。

目前，在糖尿病治疗领域，GLP-1及其类似物已经具有着十分重要的作用。其除能显著降低血糖，调节血脂，降低血压等作用外，对心血管系统的保护作用越来越受到人们的关注。本研究的样本量虽小，但研究结果与多项基础研究结果相符。我们希望通过更多的临床观察来深入剖析其治疗机制，给临床工作带来更多惊喜，给糖尿病合并冠心病的治疗带来新的曙光。

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