老年阻塞性睡眠呼吸暂停认知功能损害的研究进展

吴　晖

老年阻塞性睡眠呼吸暂停认知功能损害的研究进展

吴晖

根据第六次全国人口普查的结果，我国≥60岁人口为1.77亿，占13.26%，其中≥65岁人口为1.18亿，占8.87%，已属于老龄化人口社会［1］。老年人群睡眠呼吸障碍（Sleep Disordered Breathing，SDB）较常见，其中，以间歇性夜间低氧为特征的阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）尤为常见，文献报道≥60岁老年人发病率高达20%～62%［2］。本病常伴发认知功能损害，相对于中青年患者，老年OSA患者认知功能的损害常被误解为老化、衰退的“正常”表现，容易贻误诊治，在当前老龄化人口社会中，应引起足够重视。本文就老年OSA认知功能损害的研究结果作一综述。

1　老年OSA的神经心理学研究

神经心理学研究多采用简易智能精神状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、画钟测验（Clock Drawing Test，CDT）、韦氏记忆量表（Wechsler Memory Scale，WMS）、符号数字测验（Digital Symbol Test，DST）等检测方法，还有一些方法比如词表学习（Word List Recall，WLR）、四选择反应时测试（Four Choice Reaction Time Test，FCRTT）、雷伊听觉言语学习测试（The Rey Auditory Verbal Learning Test，RAVLT）等。

在最常用的MMSE检测中，较多研究发现与正常对照组比较，老年OSA患者MMSE总分显著降低［3～8］，与睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）呈显著负相关［6，7］，与平均血氧饱和度和最低血氧饱和度显著正相关。有两个研究特别发现老年OSA患者反映记忆力、注意力及计算力、回忆的3个分量表因子与AHI显著负相关［3，4］。由于记忆力、 回忆、注意力及计算力反映流体智力水平，这些指标的得分显著下降，说明OSA老年患者的心理运动技能和记忆功能，尤其是瞬时记忆与短时记忆水平有明显衰退，较非OSA组更倾向于轻度认知障碍（Mild Cognition Impairment，MCI）。

老年OSA患者CDT和DST成绩较正常对照显著降低［5，8，9］。CDT反映受试者的执行功能（自行在空白的纸上画指定时刻的钟面）或者结构能力（模仿已画好的钟），DST选自韦氏成人智力量表，检查受试者学习新联想的能力，视觉-运动的精细动作持久能力和操作速度。这两项得分降低说明老年OSA患者执行功能、视觉空间记忆以及信息处理能力减退。黄家军等研究发现老年OSA患者CDT成绩与平均血氧饱和度显著正相关，DST成绩与最低血氧饱和度显著正相关［8］。张宝和等［9］研究发现DST成绩与匹兹堡睡眠量表结果显著负相关，表明夜间低氧越重，睡眠质量越差（匹兹堡睡眠量表得分越高），学习及操作能力受损越重（DST得分越低），认知损害与睡眠呼吸障碍之间存在相关性。

记忆商（Memory Quotient，MQ）是由WMS量表总分换算而来，反映对个人经历、时间和空间定向、数字顺序、逻辑、数字、视觉、联想等的全面记忆能力。研究发现老年OSA患者MQ显著降低，说明其综合记忆能力较差［5］。张宝和等［9］研究发现伴有MCI的老年OSA患者入睡潜伏期显著缩短，并与MQ呈正相关，提示入睡潜伏期缩短是老年OSA记忆力减退的一个重要原因。

总之，神经心理学研究比较一致的结论是老年OSA患者相对于同龄的健康对照者记忆功能显著减退，执行功能明显受损。许多神经心理学检测指标与AHI呈负相关，与血氧饱和度呈正相关，表明夜间低氧是导致老年OSA 患者认知功能减退的主要原因。

2　老年OSA的神经生理学研究

神经心理学研究主要运用事件相关电位（Event-related Potential，ERP）检测方法。ERP是公认的衡量认知功能的重要指标，P300是ERP中稳定反映受试者认知功能的内源性成分，尤其在评价痴呆早期认知功能障碍方面起着重要作用。

研究表明老年OSA组P300 潜伏期显著长于对照组，P300 潜伏期与MMSE总分呈显著负相关［7，10］。ERP的潜伏期反映信息加工处理的速度，老年OSA患者P300潜伏期显著延长且与MMSE总分负相关，说明其大脑对信息进行分析、编码与识别的速度较正常人明显减慢，与记忆损害的严重程度一致。目前一致认为海马和杏仁核在P300起源上起着重要作用，这些部位的长期慢性缺血缺氧是OSA 引起认知障碍的病理结构基础。由于老年OSA患者ERP的研究相对较少，其神经生理学的改变有待进一步证实。

3　老年OSA合并其他疾病对认知功能的影响

老年人群常有神经系统疾病与OSA并存的现象，这种共病状态认知功能受损常比单纯的某种神经系统疾病更为严重。

对伴有缺血性脑血管病的老年OSA患者进行MMSE和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）检测后发现，合并组MMSE、MoCA总分低于单纯脑血管病组及单纯OSA组；与单纯脑血管病组比较，合并组患者执行功能和延迟记忆评分显著降低；与单纯OSA组比较，合并组患者定向力、执行功能、延迟记忆、语言能力评分显著下降，说明脑血管病合并OSA导致的认知功能受损较单纯OSA和单纯脑血管病所致的认知功能受损面更广、更严重［11］。对合并脑卒中的老年OSA患者进行临床记忆量表手册检测后发现，与单纯老年脑卒中患者比较，合并组的指向记忆、联想记忆、无意义图形再认、记忆商等指标得分显著降低，记忆力受损更严重［12］。任蕾等对合并脑血栓的老年OSA患者认知功能进行了评估，发现合并组较单纯脑血栓形成的患者MMSE评分显著下降，中国神经缺损功能评定量表得分显著增高［13］。

4　老年OSA与痴呆

在一个289例样本的前瞻性研究中，Yaffe等［14］发现老年女性OSA患者5年后罹患MCI或者痴呆的风险明显增高，强调了OSA增加认知功能损害的风险。David等［15］综述认为OSA在大脑萎缩和痴呆的过程中均有不可忽视的作用。在170名≥65岁老年MCI或者痴呆的患者中，Pascua发现合并OSA的患者高达85%，其执行功能受损与白质高信号（White Matter Hyperintensities，WMH）和AHI均呈显著负相关［16］。载脂蛋白E（ApoE）ε4基因携带者是阿尔茨海默病的高危人群，O'Hara将≥60岁非痴呆的老年人分为携带ApoEε4等位基因携带者和非携带者，携带者组78%的受试者AHI＞5，经分析发现只有携带者组RAVLT的短时自由回忆得分与AHI呈负相关，提示基因型和阻塞性睡眠呼吸暂停能交互作用从而影响非痴呆老年人的认知功能［17］。上述研究提示OSA与阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）可能有着共同的危险因素并且有可能是AD病理过程的一个组成部分［18］。

5　老年OSA认知损害的治疗

目前公认对中重度OSA最安全有效的治疗方法首选持续气道正压通气（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）［19］，对老年OSA患者亦不例外。2007年Weaver等［20］综述认为经过CPAP治疗后，老年OSA患者提高了警觉性，改善了记忆和执行功能。国内学者郭蕊蕊等［21］研究发现经6个月CPAP治疗，老年OSA患者蒙特利尔认知功能量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）得分显著提高，尤其是注意、记忆以及计算方面得到显著改善。

在老年阿尔茨默病合并OSA的研究中，Ayalon等［22］发现持续上气道正压通气的治疗能减缓中度痴呆患者认知功能的衰退，Ancoli-Israel等［23］发现3周CPAP治疗后与安慰剂对照组比较，认知功能无显著差异，但是两组治疗前后认知均显著改善，尤其是词汇学习与记忆以及认知灵活性和精神运动速度。与此类似，Cooke等［24］研究发现合并AD的老年OSA患者持续使用CPAP治疗能延缓认知功能衰退，提高执行功能和精神运动速度。

关于药物治疗老年OSA的研究较少，肖启等发现应用茴拉西坦治疗后，MMSE总分与治疗前比较有明显提高，P300潜伏期较治疗前显著缩短［10］，Moraes发现合并AD的老年OSA经盐酸多奈哌齐（Donepezil）治疗3个月后，AHI显著降低，最低氧饱和度显著提高，氧饱和度＜90%的时间显著缩短，阿尔茨海默病评定量表认知分量表（Alzheimer disease assessment scale-cognitive subscale，ADAS-cog）得分亦显著降低［25］。

6　小结与展望

总之，老年OSA患者存在比正常衰老更严重的认知功能损害已是不争的事实。众多研究发现认知功能的检测结果与AHI显著负相关以及与平均血氧饱和度和最低血氧饱和度显著正相关，说明夜间低氧是导致老年OSA 患者认知功能减退的主要原因。由于中青年OSA患者同样存在注意、记忆以及执行功能的损害，这些发现并不具有特异性。大脑结构与功能的改变是认知功能损害的基础，但是目前关于老年OSA的脑影像学研究未见报道，相对于传统神经心理学检测更为敏感，依从性更好的ERP检测如失匹配负波（Mismatch Negativity Potential，MMN）、感觉门控P50的研究亦未见报道。因此，多种手段联合应用的大样本量、前瞻性研究以及与中青年OSA患者的横向比较更有助于明确这些改变是否具有特异性，为研究老年OSA认知功能损害的病理生理机制提供进一步的线索。

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