宫颈原位腺癌的研究进展



宫颈原位腺癌的研究进展

王鸿宇综述，陈奎生审校

(郑州大学第一附属医院病理科，河南 郑州 450052)

[关键词]宫颈原位腺癌；病理诊断；治疗

过去的50 a中，随着宫颈脱落细胞学筛查的普及，宫颈鳞癌及其癌前病变的发病率逐年降低。而相对的，宫颈腺癌(adenocarcinoma of the uterine cervix，AUC)的相对及绝对发病率在过去的30 a里都在逐年上升[1]，在宫颈癌中所占的比例也显著增大，据统计，该比例已由5%上升至25%[2]。这一现象引起了众多学者的关注，并对此进行了研究。1953年Friedell等[3]首次描述了宫颈原位腺癌(adenocarcinoma insitu of the uterine cervix，AIS)。1986年Gloor等[4]提出宫颈上皮内腺瘤(cervicalintraepithelialglandular neoplasla，CIGN)的概念，并将其分为Ⅰ~Ⅲ级，以便与CIN相对应。而在英国则将其称为宫颈腺上皮内肿瘤(endocervicalglandular intraepithelial neoplasia，CGIN)，并将其分为低级别腺上皮内病变(low-grade endocervicalglandular intraepithelial neoplasia，LG-CGIN)和高级别腺上皮内病变(high-grade endocervicalglandular intraepithelial neoplasia，HG-CGIN)[5]。但由于LG-CGIN的组织学重复性差，无明确的诊断定义，与炎症导致的非典型增生难以鉴别，且临床也不做进一步处理，因此第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类中已将其删除，而仅保留AIS，即HG-CGIN的同义词，为惟一明确定义的宫颈腺性肿瘤的前驱病变[6]。又有研究显示，宫颈腺癌5 a总生存率为75.5%，FIGO 分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的患者5 a生存率分别为93.4%、66.7%、30.0%[7]，而AIS的患者早期治疗后5 a生存率几乎可达100%[8]。由此可见，如能早期正确诊断宫颈腺癌前驱病变并早期治疗，可明显提高患者的生存时间和生活质量。因此，对AIS的正确病理诊断就显得尤为重要。在本文中我们将从组织病理学、鉴别诊断及免疫组化、临床特征、治疗等方面对AIS进行介绍。

1组织病理学特征

1.1大体特点AIS常发生于宫颈鳞柱交接部，宫颈肉眼观并无明显变化，或仅有浅表糜烂。

1.2镜下特点2003年WHO将AIS定义为正常位置腺体部分或全部被细胞学恶性的细胞取代，如为部分取代，则两者界限清楚。说明AIS病变的腺体需在正常位置，即在宫颈管内膜5 mm以内，但偶尔也可在更深的位置；病变腺体形态应相对正常，基底膜完整，腺体可出现折叠、外凸、乳头状结构，但无实性区或复杂乳头结构；受累的腺上皮细胞重度异型，由单层柱状上皮变为假复层柱状上皮，细胞核增大变长、染色加深、染色质粗糙、核仁明显、核分裂相多见，在假复层上皮内拥挤排列[9]。第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类中将AIS定义为一种腺上皮呈恶性表现的上皮内病变，如不治疗则有明显发展为浸润性癌的风险，其诊断需有重度细胞异型及数量较多的核分裂相、凋亡，两者缺一不可[10]。

第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类中将AIS分为：1)宫颈内膜型(普通型)；2)肠型；3)子宫内膜样型；4)输卵管型；5)复层产生黏液的上皮内病变；6)腺鳞型。其中宫颈内膜型是最常见的亚型，其组织学形态与正常宫颈腺体相似，细胞内或腺腔中可见黏液聚集，而子宫内膜样型的形态则类似增生期子宫内膜，胞质中不含黏液。肠型AIS内可见杯状细胞、嗜银细胞和潘氏细胞，有研究[11]提示，因为宫颈中含有杯状细胞的良性病变罕见，所以如在宫颈内发现杯状细胞就应考虑到腺癌或期前驱病变的存在。输卵管型AIS含有由纤毛细胞、非纤毛细胞和插入细胞共同组成腺体，有研究[12]认为其形成与输卵管化生有关。腺鳞型AIS被认为是腺鳞癌的癌前病变，有的腺鳞型AIS细胞内含有空泡[13]。复层产生黏液的上皮内病变(Stratified mucin-producing intraeipithelial lesion，SMLIE)是第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类中新加入的一种AIS亚型，目前认为可能是储备细胞高度异型增生的表现，SMLIE病变呈圆形、小叶形，无腺腔结构，细胞复层排列，在中层、表层的细胞中可以见到黏液；细胞呈现重度异型性，核分裂相、凋亡多见。SMLIE常常出现在高级别鳞状上皮内病变和AIS病变中，有时也出现在浸润性鳞癌和浸润性腺癌周围，因此在发现SMLIE时，应仔细寻找周边是否存在其他伴随病变，以免漏诊。另外，SMLIE的临床处理应与AIS相同[14-16]。

2鉴别诊断

在诊断AIS时需根据其组织学特征排除其他类似的病变，但当AIS镜下特征不典型，与其他病变鉴别困难时，为避免形态学上的主观性，可行免疫组化检测协助诊断。

2.1免疫组化在AIS诊断中的作用如发生良性反应性病变时，宫颈腺上皮细胞核也会增大、有多形性，出现核仁，但相较于AIS，核分裂相和细胞凋亡不常见。如组织学上仍难以判断时，可以通过ki-67、P16、CEA等免疫标志物来进行鉴别。Ki-67是细胞核增殖基因，是一种可较为全面反映细胞增殖活性的免疫标志物。当ki-67表达增高时提示细胞分裂活跃，ki-67值>30%时通常提示了AIS的存在[5]，而良性病变中的ki-67阳性率多<10%[10]。P16是一种细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)抑制物，可通过抑制CDK4/CDK6的活性从而抑制RB蛋白的磷酸化，进而抑制转录因子E2F活性，使细胞停滞于G0期。P16的高表达与AIS的发生以及高危型人类乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染密切相关。高危型HPV产生的E7蛋白可与pRB结合，使其失活，释放E2F，从而使细胞不断增殖，并向癌变方向发展，同时由于pRB的失活使P16反馈性表达升高，于是在AIS病变中我们可以观察到P16呈现细胞核、细胞浆一致的强阳性表达，而在良性病变中P16则为局灶胞浆斑片状强弱不等的表达[10,17]。癌胚抗原(carcino-embryonic antigen CEA)是一种广谱肿瘤标志物，可以对腺上皮来源的肿瘤进行鉴别，虽然在诊断AIS上特异性和灵敏性均不高，但与其他免疫标志物联合使用仍对鉴别宫颈腺体病变的良恶性有一定的价值。CEA在良性病变中阴性，而在AIS中多为(++)～(+++)的阳性表达[5,10,17]。

由于子宫内膜腺癌容易直接蔓延至宫颈管部位，且其形态学上与AIS有一定相似性，所以当我们仅凭形态学难以区分病变的起源时，还可以通过免疫组化来协助诊断，以避免形态学上的主观性。有研究[18]发现，如vimentin、雌激素受体、孕激素受体阳性，则支持子宫内膜来源，而P16、ProExC、HPV ISH阳性支持子宫颈来源。用以上6种免疫标志物来判断病变为子宫内膜或宫颈管来源时，诊断的总准确性可达91%～94%。但该研究也表明以上6种免疫标志物仅适用于区分普通型子宫内膜和宫颈腺癌，而不能用于判断特殊亚型腺癌的来源。

子宫内膜异位症可发生在人体的多种组织或器官，当发生在宫颈时需与AIS相鉴别。子宫内膜异位的病灶中虽可见一定量的核分裂相，但细胞无异型性，且腺体形态规则、分布均匀，周围围有子宫内膜间质，可以此与AIS相鉴别[10]。另外输卵管-子宫内膜化生也可发生于宫颈管，由于其细胞核和细胞浆比较高、细胞内无黏液分泌而似AIS，但其中可见输卵管上皮所有的纤毛细胞、非纤毛细胞、插入细胞，细胞无异型及核分裂相。有研究[19-20]显示，bcl-2可用于鉴别以上两者和AIS，bcl-2在宫颈输卵管-子宫内膜化生和子宫内膜异位症中呈浆阳性，在正常的输卵管上皮和子宫内膜中强阳性表达，而在大多数AIS中则为阴性表达。

2.2AIS与宫颈浸润性腺癌的鉴别除此之外，AIS还须与宫颈浸润性腺癌相鉴别。浸润性癌的典型镜下特征为：1)间质内出现有明确恶性细胞特点的单个细胞或由其组成的不完整腺体；2)恶性腺体周围出现间质促纤维反应。但很多腺癌并没有以上2条特异表现，除以上特征之外，另有3条特异性稍差的表现可以协助我们诊断：1)结构复杂、分支或融合生长、迷宫样生长的小腺体；2)在单一腺体的轮廓内，缺乏间质的恶性腺上皮细胞呈筛状生长；3)位于正常腺体的深部。相较于浸润性癌，在AIS中只能见到局部的筛状和乳头状结构，且无实性区和复杂乳头结构，间质无促纤维反应[19]。当从组织学形态上无法鉴别AIS与浸润性腺癌时，可以通过Ⅳ型胶原染色确定基底膜的存在来判断有无早期间质浸润。

3临床特征

据统计，宫颈腺癌发病率远低于鳞癌，约占宫颈癌的10%~20%，而AIS的更为少见，仅占宫颈腺癌的1/12[13]。现在我们普遍认为HPV感染是宫颈鳞状上皮内病变的主要病因，有研究显示HPV16、18型病毒感染也与宫颈腺上皮病变关系密切，40%~50%的宫颈腺癌及原位腺癌伴HPV18型感染，10%~20%伴HPV16型感染；而与宫颈鳞癌关系最为密切的是HPV16型感染，约占50%，随后才是HPV18型；在宫颈鳞腺癌中HPV16型、HPV18型感染率各占20%[1,13]。由于HPV16型、HPV18型都为高危型HPV病毒，其DNA整合入宿主染色体的速度快，整合率高，因此AIS的发病年龄较轻，约在30～39岁之间[1]。由于HPV感染也可导致宫颈鳞状上皮病变，约56%~71%的AIS同时合并有高级别鳞状上皮内病变存在[10,13]。

AIS患者就诊时多无明显临床症状，或仅有少出患者存在阴道异常流血、排液。行妇科检查时其宫颈形态多无异常，或仅有少数存在浅表糜烂。与宫颈鳞癌不同的是，阴道镜下AIS宫颈并没有特征性的表面结构或血管形态改变，因此，仅凭阴道镜检查无法帮助AIS的诊断，只有在与宫颈内膜刮取术或宫颈活检配合使用时方可对诊断有所帮助。另外，宫颈脱落细胞学检查假阴性率高，阳性率低，容易漏诊、误诊，因此仅适用于初筛。

4治疗

关于AIS的治疗，目前普遍认为应先行诊断性锥切，如为浸润癌，则按浸润性宫颈腺癌处理，如为单纯AIS，其治疗方法仍存在一定争议，有部分研究[22]认为发现AIS后如不考虑生育问题，行子宫全切术是较为稳妥的做法。有研究[13]对宫颈锥切和子宫全切治疗AIS的效果进行了荟萃分析，其结果也支持了上述观点。而对于有生育要求的女性可以采用宫颈锥切术进行治疗，但由于AIS的分布有跳跃性和多灶累及的特点，且AIS平均深度5 mm，沿宫颈管分布的线性长度约0.5~25 mm，平均12 mm，从宫颈外口量起最长可达30 mm，因此仅行锥切治疗易遗漏宫颈上部及深部的病变。如行与宫颈管长轴平行且长度至少为25 mm的圆柱形宫颈切除手术则可切除95%病例的全部病灶[13]。

但也有研究[23]通过回顾1966年至2013年的文献，发现其中35篇研究显示，经过锥切治疗后标本边缘未见癌残留的病例中有16.5%的患者在随后的再次锥切或子宫切除中发现了残留病变，其中0.6%为浸润性癌残留；而37篇研究显示，在锥切边缘不净的病例中，随后发现残留病变的概率则可增加到 49.3%，发现浸润性癌残留的概率到达5.9%。同时，在经锥切保守治疗的病例中，如锥切标本边缘阴性，则复发率为3%，如边缘可见病变残留，则复发的概率可达17%。鉴于锥切边缘阴性的病例复发率(3%)和残留恶性病变(<1%)的概率很低，所以该研究认为，无论有无生育要求，在锥切标本边缘阴性时，只行宫颈锥切手术的保守治疗都是合理可行的。

另外，Azodi等[24]还注意到锥切手术方法不同对标本边缘是否残留病变也有显著影响。宫颈环形电切术和激光锥切术切除宫颈标本边缘阳性率分别为75%和57%，显著高于冷刀锥切术的24%。因此，宫颈环形电切术后的复发率相较于其他方法也较高。

参考文献：

[1]Zaino RJ.Symposium part I:adenocarcinoma in situ,glandular dysplasia,and early invasive adenocarcinoma of the uterine cervix[J].Int J Gynecol Pathol,2002,21(4):314-326.

[2]Costa S,Venturoli S,Negri G,et al.Factors predicting the outcome of conservatively trented adenocarcinoma in situ of the uterine cervix:an analysis of 166 cases[J].Gynecol Oncol,2012,124(3):490-495.

[3]Friedell GH,McKay DG.Adenocarcinoma in situ of the endocervix[J].Cancer,1953,6(5):887-897.

[4]Gloor E,Ruzicka J.Morphology of adenocarcinoma in situ of the uterine cervix:a study of 14 cases[J].Cancer,1982,49(2):294-302.

[5]朱力.宫颈腺癌癌前病变的研究进展[J].中国医刊,2006,41(7):17-19.

[6]沈丹华,陈定宝.解读第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类中的变化[J].中华妇产科杂志,2014,29(9):717-720.

[7]何勉,郭朋,冯凯勋,等.宫颈腺癌125例预后分析[J].中山大学学报：医学科学版,2012,33(4):481-485.

[8]Andersen ES,Arffmann E.Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix:a clinico-pathologic study of 36 cases[J].Gynecol Oncol,1989,35(1):1-7.

[9]鲍冬梅，沈丹华.宫颈腺上皮肿瘤性病变[J].中华病理学杂志，2006，35(12)：744-746.

[10]郑珂,刘从容,陈余朋.宫颈原位腺癌的临床病理及免疫组织化学研究[J].福建医科大学学报,2014,48(5):295-298.

[11]Andersson S,Mints M,Wilander E.Results of cytology and high-risk human papillomavirus testing in females with cervical adenocarcinoma in situ[J].Oncol Lett,2013,6(1):215-219.

[12]Graesslin O,Dedecker F,Collinet P,et al.Management of in situ cervical adenocarcinoma[J].Cynecol Obstet Fertil,2006,34(12):1178-1184.

[13]马丁,奚玲.子宫颈原位腺癌及宫颈腺上皮内瘤样病变[J].中国实用妇科与产科杂志,2003,19(8):456-457.

[14]Boyle DP,McCluggage WG.Stratified mucin-producing intraepithelial lesion(SMILE):report of a case series with associated pathological findings[J].Histopathology,2015,66(5):658-663.

[15]McCluggage WG,Maxwell P.bcl-2 and p21 immunostaining of cervical tubo-endometrial metaplasia[J].Histopathology,2002,40(1):107-108.

[16]石一复.《第4版WHO女性生殖器官肿瘤组织学分类》解读[J].国际妇产科学杂志,2014,41(6):697-704.

[17]金鑫红,翁珂,王珊珊.49例宫颈腺癌临床病理及诊断分析[J].温州医科大学学报,2015,45(4):290-294.

[18]Kong CS,Beck AH,Longacre TA.A panel of 3 markers including p16,ProExC,or HPV ISH is optimal for distinguishing between primary endometrialand endocervical adenocarcinomas[J].Am J Surg Pathol,2010,34(7):915-926.

[19]Cameron RI,Maxwell P,Jenkins D,et al.Immunohistochemical staining with MIB1,bcl2 and p16 assists in the distinction of cervical glandular intraepithelial neoplasia from tubo-endometrial metaplasia,endometriosis and microglandular hyperplasia[J].Histopathology,2002,41(4):313-321.

[20]McCluggage WG,Maxwell P.bcl-2 and p21 immunostaining of cervical tubo-endometrial metaplasia[J].Histopathology,2002,40(1):107-108.

[21]Andersson S,Mints M,Wilander E.Results of cytology and high-risk human papillomavirus testing in females with cervical adenocarcinoma in situ[J].Oncol Lett,2013,6(1):215-219.

[22]Dalrymple C,Valmadre S,Cook A,et al.Cold knife versus laser cone biopsy for adenocarcinoma in situ of the cervix--a comparison of management and outcome[J].Int J Gynecol Cancer,2008,18(1):116-120.

[23]Baalbergen A,Helmerhorst TJ.Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix--a systematic review[J].Int J Gynecol Cancer,2014,24(9):1543-1548.

[24]Azodi M,Chambers SK,Rutherford TJ,et al.Adenocarcinoma in situ of the cervix:management and outcome[J].Gynecol Oncol,1999,73(3):348-353.

收稿日期：(2015-01-13)

[中图分类号]R737.33

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5412(2015)06-0549-04

通信作者：陈奎生(1964-)，男，博士，教授，主要从事肿瘤病理相关研究。E-mail：chenksh2002@163.com

作者简介：王鸿宇(1990-)，女，硕士在读，主要从事肿瘤病理相关研究。E-mail：why020030111@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.06.031