急性心肌梗死并发高危室性心律失常早期识别的研究进展

·综述·

急性心肌梗死并发高危室性心律失常早期识别的研究进展

禹子清樊冰

Progress of Early Recognition of Acute Myocardial Infarction with High Risk Ventricular ArrhythmiaYUZiqingFANBing

DepartmentofCardiology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

急性心肌梗死(AMI)是指心肌的急性、持续性缺血、缺氧所引起的心肌坏死，可出现心律失常、休克或心力衰竭等并发症，严重时危及患者生命。当前，国内外AMI发病率均呈明显上升趋势，而且治疗后发生再梗死或多次梗死患者增多，因此对本病的及时诊断、治疗以及并发症的防治应予以高度重视。高危心律失常是指：某些心律失常能够引起血流动力学的明显变化，若不及时处理会急剧恶化；或是在原有严重器质性心脏疾病的基础上发生的心律失常，使得原有的心脏疾病明显加重、恶化，使病情处于非常不稳定的状态。高危心律失常进一步恶化可发展为心室颤动，甚至引起猝死[1-2]。室性心律失常是急性心肌梗死常见的并发症[3]。在急性心肌梗死幸存的人群中，50%以上仍死于致命的高危室性心律失常。目前对室性心律失常已建立相关的诊治策略[4]，随着急性心肌梗死综合治疗水平的不断提高，室性心律失常的发生、组成、与冠状动脉病变特点的关系及对患者预后的影响也将有变化[5]。因此急性心肌梗死后高危心律失常的早期识别对于挽救患者生命，降低病死率有着重要的意义。

1心率震荡与急性心肌梗死后室性心律失常

心率震荡(heart rate turbulence, HRT)是近年来发现的用来描述恶性心脏事件的心电学指标，反映单个室性期前收缩后窦性节律周期的变化[6]。室性期前收缩可触发典型的窦性心律的早期加速过程和其后的减速过程，即期前收缩后早期RR间期缩短，后期RR间期延长。HRT主要由震荡初始和震荡斜率表示，其中震荡初始表示室性期前收缩后早期窦性心律的加速阶段(通常持续不超过2～4个窦性周期)，震荡斜率反映心律的后期减速阶段[7]。有研究表明，冠状动脉病变支数越多，震荡初始值越高，震荡斜率值越低；震荡初始值与冠状动脉病变支数及恶性心律失常的发生率正相关，震荡斜率值与冠状动脉病变支数及恶性心律失常的发生率负相关。对HRT参数的计算可先计算每一个室性期前收缩的震荡初始值与震荡斜率值，然后再平均化，求出其均数及标准差[8]。也可先通过平均RR间期，最后求震荡初始值与震荡斜率值的方法，而后者对AMI的病死率具有更好的预测值[7]，HRT的震荡初始值与震荡斜率值这两个参数值发生异常对心肌梗死并发恶性室性心律失常可能有预测价值。来自ATRAMI的研究表明，HRT是心脏骤停的预测指标[9]。目前对HRT的发生机制尚不明了，而压力反射作用被认为是其最重要的发生机制。HRT现象的消失意味着患者自主神经的调节存在着异常，迷走神经功能失常更易致HRT现象消失。冠状动脉急性闭塞后，机械与化学因子的刺激均可诱发自主神经兴奋。交感神经兴奋可使浦肯野纤维除极斜率增加而增强自律性，或因心室不应期缩短而出现不应期离散，或使缺血区冲动传导改变，为形成折返激动提供条件，而易于产生折返性心律失常[7]。由于HRT分析方法简单、廉价和方便，通过24 h动态心电图即可分析，适合基层医院应用，特别是对于心肌梗死并发室性心律失常有一定的临床应用价值。须指出的是，心房颤动和扑动、窦房和房室传导阻滞和置入起搏器患者不能分析HRT，这也限制了其在临床的应用范围。除HRT外，尚有关于心率变异(HRV)与心肌梗死后室性心律失常的研究，这些研究得出了与文献[7]相似的结果，并将HRV指标与其他心肌梗死预后因素进行比较，确定了HRV减低是心肌梗死预后不良的一个独立指标，其预测价值优于临床常使用的心室晚电位、左室射血分数、室性期前收缩频率、心肌梗死(MI)早期并发症及Killip分级等指标[10]。因此具有较高的临床应用价值。

2QT离散度与急性心肌梗死患者室性心律失常

QT离散度(QT dispersion, QTd)指心电图标准12导联中QT最大值(QTmax)与QT最小值(QTmin)之间的差值，它主要用于反映心室复极的离散情况，即判断心室复极均一性的指标[11]，从而预测发生室性心律失常的可能性。QTd 可用于冠心病、心功能不全、心肌肥厚、长QT间期综合征及抗心律失常药物作用的监测，在预测室性心律失常的发生、估计患者的预后等方面具有较重要意义。与心室晚电位反映心室除极的离散性相对应，QT离散度被用于反映心室复极的离散性，量化心室肌复极的不同步性与不稳定性,从而预测发生室性心律失常的可能性。有研究表明，人体表同步12导联心电图QT离散度与直接从心外膜记录的心室动作电位恢复时间离散度密切关联[12]。正常人生理性心室复极不一致所造成的QTd很小，而在病理状态下，QTd 则明显增大[13]。无论是动物实验或是人体心内膜或心外膜标测均表明心肌细胞(或细胞组)之间复极时间差异的增加有助于心律失常的产生。有研究运用电生理诱发的方法提出QTd可用于预测心肌梗死后室性心动过速的发生，QTd增大反映各部分心肌复极不均匀，极易产生折返激动，导致室速、室颤的发生。急性心肌梗死导致坏死心肌组织除极延迟或未能除极而形成边界环路，以及出现频繁的心肌后除极等因素可干扰心肌电活动的均一性，造成异常复极而出现心室颤动[14]。而心肌再灌注治疗可降低心脏的电活动不均一性，使心脏各部位复极过程趋向一致，使得心脏电活动得到改善，有助于减少心内折返环的形成，降低持续性室性心动过速的发生率[15]。在急性期出现VT和VF的急性心肌梗死患者与不出现室性心律失常的患者相比，体表心电图T波峰末间期(TpTe)明显延长，但QT和QTd则无明显差异[16]。TpTe可能预示着QTd无明显异常的心肌梗死急性期恶性心律失常的发生。

3TNF-α与急性心肌梗死患者室性心律失常

急性心肌梗死存在严重的炎性反应，有多种细胞因子参与，其中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种重要的炎性因子，具有广泛的生物学效应[17]，它可以诱导心肌细胞凋亡和介导心肌梗死后心室重塑, 严重影响心脏正常的结构和功能[18]。Amadou等[19]发现TNF-α可通过磷脂酶A2(PLA2)/花生四烯酸(AA)途径调节心肌细胞钙离子内流，从而影响心肌收缩功能。Hatada等[20]研究发现，TNF-α能够通过PKA途径抑制延迟整流钾电流。有研究表明，急性心肌梗死后室性心律失常的发生与炎性因子TNF-α、IL-6、IL-10的表达水平相关[21]。有动物实验也表明，TNF-α短时间内能够引起胞内钙的大量增加。细胞内钙超负荷(钙超载)时可产生和触发活动。钙超负荷时细胞发生短暂除极化，触发肌质网释放钙离子(钙触发钙途径)。释放的钙离子激活细胞膜钙通道或经钠钙交换机制使细胞膜暂时除极化，在细胞受到快速刺激时，延迟后除极电位可达到阈电位而引起触发活动性心律失常，这提示TNF-α短时间内能够引起细胞内钙的大量增加, 这一作用可能与其致室性心律失常有关[22]。离子通道是心律失常发生的基础，TNF-α可能通过影响离子通道电流产生致心律失常的作用。实验表明，重组人肿瘤坏死因子受体融合蛋白(rhTNFR: Fc) 作为TNF-α的拮抗剂，能明显降低大鼠AMI后室性心律失常的发生[23]。在急性心肌梗死发生的最初24 h内，心肌组织中有大量TNF-α表达[24]，即使在AMI之后的第20周，心肌组织仍有大量TNF-α表达[25]。但是心肌梗死后血浆中不同细胞因子的表达并不一致，目前的研究主要提示显著升高的TNFα与室性心律失常发生高度相关[26]。研究[27]显示，TNF-α转基因动物容易出现心电图QRS波增宽并发生折返性室性心律失常。国内有学者研究[23]发现，rhTNFR:Fc可以明显减少由程序刺激诱发的室性心动过速(VT)。上述各项研究表明急性心肌梗死患者早期血液中可以检测到TNF-α，并且伴随TNF-α含量的升高，室性心律失常的发生率也明显增高。而动物实验又提示TNF-α转基因大鼠的室性心律失常的发生率显著高于对照组，而使用TNF-α抑制剂rhTNFR: Fc后，可以使得与TNF-α高表达相关的室性心律失常发生率显著减少。现有基础和临床研究提示，TNF-α具有诱导快速性室性心律失常的作用，急性心肌梗死最初的24 h内心肌组织TNF-α表达增加,大量TNF-α表达与急性心肌梗死并发高危室性心律失常的发生密切相关。缺血心肌表达的TNF-α在AMI室性心律失常的发生中起重要作用，TNF-α的这种作用可以被其拮抗剂肿瘤坏死基因融合蛋白所阻断。这些研究提示早期检测血液中TNF-α水平可能成为预测和识别AMI后发生高危室性心律失常的新方法，TNF-α的特异性拮抗剂肿瘤坏死基因融合蛋白可以对抗TNF-α在AMI后炎性反应中的作用，减少炎性因子表达，可能成为早期预防和治疗AMI室性心律失常的新手段。基于炎性介质TNF-α等可能导致AMI后高危室性心律失常的基础和临床研究，因此建立早期对于炎性因子(主要是TNF-α)的测定，判断AMI后心肌梗死发生室性心律失常的可能性大小，采取对抗炎性因子等措施治疗室性心律失常可能对心肌梗死后并发高危室性心律失常的患者有重要的临床意义。

4心脏自主神经重构与急性心肌梗死患者室性心律失常

心肌梗死后室性心律失常多发于生理性交感神经张力升高的早晨，而使用β受体阻滞剂可显著减少心肌梗死后患者心脏性猝死的发生率[28]，说明β受体阻滞剂可能有改善交感神经重构的作用，从而减少致命性心律失常和猝死的发生。心肌梗死后局部心肌的去神经支配以及随后发生的交感神经再生使得心脏自主神经发生不均一重构，从而有助于室性心律失常发生的神经结构基础的形成[29]。研究[30]证实，交感神经张力增加可诱发室性心律失常，有室性心律失常病史患者的心脏交感神经密度显著高于无室性心律失常者。这可能是因为心肌梗死后心脏交感神经过度再生使得交感活性升高，因而易化了室性心律失常的发生。也有研究[31]发现，心梗后室性心律失常诱发率增加与交感神经再生程度相一致，这表明室性心律失常的发生部分受到交感神经重构的影响，这可能是由于梗死边缘区交感神经过度再生导致心脏局部区域神经递质浓度不同，从而增加了心脏电活动的不稳定性。因此，针对自主神经失衡的多种治疗手段对于心肌梗死后患者均具有潜在的预防室性心律失常及心脏性猝死的作用[32]。自主神经对于心肌梗死患者心律失常的影响还与时间早晚有关，心梗早期发生的室性心律失常可能与交感神经失支配有关，而心梗慢性期发生的室性心律失常则与交感神经过度支配和分布异常有关。心肌梗死后期同时存在电重构和神经重构，两者对室性心律失常和猝死的发生起着至关重要的作用。以往的研究多集中在电重构上，随着研究的深入,国内外学者逐渐把注意力转移到神经重构，这一领域有着广阔的研究空间。研究神经重构的临床意义重大，如能在心梗早期就采取积极的手段预防交感神经的过度再生，使其趋合理的再生状态，就可能有利于防止室性心律失常和猝死的发生[33]。心肌梗死后心脏自主神经重构与炎性介质表达水平增高有关[29, 34]，临床常用的降脂药物辛伐他汀可显著降低炎性因子的表达，且与其降血脂作用无关[35]。有报道[31]认为，辛伐他汀可以减少心肌梗死大鼠交感神经重构和室性心律失常,表明辛伐他汀改善交感神经重构和预防心肌梗死后室性心律失常的机制可能与炎性因子减少有关，提示他汀类药物用于抗心律失常治疗的潜在应用价值，同时也表明炎性反应可以通过影响自主神经重构而对室性心律失常的发生和发展产生作用。因此，根据心肌梗死患者的炎性介质表达水平，在疾病早期制定合理的优化抗感染治疗方案，对抗由于交感神经重构所易化的室性心律失常的发生，可能降低心肌梗死后患者心脏性猝死的发生率。

5血糖水平与急性心肌梗死患者室性心律失常

急性心肌梗死后合并恶性室性心律失常较为常见，除了对已经出现心律失常者积极治疗之外，对发生恶性室性心律失常的高危患者进行早期筛选和危险分层亦非常重要[16,36-37]。研究[38]发现，糖尿病患者的周围神经病变尤其是某些自主神经发生改变后，其心脏电活动可能不稳定，心室复极出现异常。也有研究发现，急诊室血糖水平升高可以预测青年首次急性心肌梗死患者的室性心律失常发生情况，因此血糖高低可以作为心梗后室性心律失常有价值的预测指标[39]。然而此项研究并未对有或无糖尿病史的急性心肌梗死患者分别进行详细描述。国内研究[37]发现，不论年龄分布如何，非糖尿病急性心肌梗死患者血糖≥11.10 mmol/L的情况下是住院期间恶性室性心律失常发生的独立危险因素。随着空腹血糖升高，心梗后恶性室性心律失常发生风险逐渐增加，因此空腹血糖升高可作为急性心肌梗死患者发生恶性室性心律失常的预测因素之一。

目前，临床多根据患者年龄、性别、吸烟史、高血压病、糖尿病、高脂血症、心肌梗死病史、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白I、白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、血红蛋白、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、血钾、低血钾例数、血尿素氮、血肌酐、血糖、入院心功能Killip分级、心电图校正的T波峰末间期、心率变异性、直接PCI术开通梗死相关血管例数及恢复期超声结果等指标对急性心肌梗死患者恶性室性心律失常的发生率及其危险因素进行分析[40]，而寻找能够更加准确预测急性心肌梗死后恶性室性心律失常发生的无创性指标，并借此早期积极干预，这是心血管研究领域的热点。

6其他血清学标志物与急性心肌梗死患者室性心律失常

儿茶酚抑素是由21个氨基酸残基构成的带正电荷并具有疏水性的短肽，由其前体嗜铬粒蛋白A经蛋白水解酶剪切后形成，它与儿茶酚胺、乙酰胆碱、钙离子等共同储存在肾上腺嗜铬细胞的分泌囊泡中[41-42]。儿茶酚抑素可以抑制肾上腺嗜铬细胞释放儿茶酚胺，同时还可以拮抗交感神经的兴奋[43]。儿茶酚抑素具有血管扩张作用、降低动脉血压[44]、抑制心肌梗死后心室重塑[45]等作用，因而具有潜在的心血管保护作用。有报道[46]认为血浆儿茶酚抑素是急性ST段抬高型心梗患者住院期间发生急性左心功能不全的独立预测指标。还有研究[47]发现，儿茶酚抑素对急性心肌梗死后住院期间患者发生恶性室性心律失常事件具有独立预测作用。

多不饱和脂肪酸是细胞膜的重要组成成分，其缺失或异常将导致细胞功能发生紊乱[48]。实验研究[49]显示，多不饱和脂肪酸含量变化可以作为急性心肌梗死后发生恶性心律失常的预测指标。多不饱和脂肪酸含量变化可能与血管张力、血流动力学、炎性反应[50]等因素有关。然而人体内多不饱和脂肪酸的含量受多种因素的影响，同时对于多不饱和脂肪酸预测心律失常事件的的临床研究仍尚少，所以多不饱和脂肪酸对于急性心肌梗死后恶性心律失常事件的预测作用仍有待于进一步研究。

综上所述，急性心肌梗死后发生的高危心律失常事件严重影响患者预后，因此建立早期识别方法对其防治有重要意义。本文总结了急性心肌梗死后室性心律失常的早期诊断方法，从心电图表现、心室重塑、生化指标、血清标志物等方面阐述了相关研究的进展。未来该领域的研究仍将继续，以帮助临床医师早期识别高危心律失常，一些新的体表心电图相关参数和新的血清学标志物将是未来研究的热点。

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中图分类号(复旦大学附属中山医院心内科，上海200032)R542.2+2

文献标识码A

通讯作者樊冰，E-mail：fanbingzs@126.com

基金项目：上海市科学技术委员会医学重点课题(编号：12411952202)