土三七致肝小静脉闭塞病6例报道

喻 研 田德安

华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科 (湖北 武汉，430030)

肝小静脉闭塞病(hepaticveno-occlusive disease，HVOD)，是某些原因导致非血栓性肝小静脉闭塞，以急性肝肿大、黄疸、腹水为主要表现，病死率高。由于该病在临床上较少见，本文报道我院2004年至2009年收治的6例中药土三七导致HVOD 的病例并结合文献复习，旨在探讨HVOD 的临床特点，为疾病预防和早期诊治提供依据，以期改善患者的预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 6例患者中男3例，女3例，年龄41岁～68岁岁，平均52.7岁。诊断依据Baltimore 标准:总胆红素≥34μmol/L，伴有3周内出现以下任何两项以上表现者:①肝肿大伴右上腹痛;②腹水;③发病后体重较基础体重增加5%以上［1］。根据临床症状和体征的严重程度和预后，将HVOD 分为轻型、中型和重型［1～4］。轻型:无明显的肝脏不良反应，症状、体征和实验室异常指标均有可逆性，不需药物治疗液体潴留和肝区疼痛。中型:有肝病引起的不良反应，不伴多器官功能衰竭，需要给予利尿、镇痛等对症治疗，经治疗肝损害的征象可以完全缓解。重型:HVOD 的症状和体征经过100 天的治疗仍无好转，常为不可恢复的肝功能损害，可伴有多器官功能衰竭。本组患者均诊断为HVOD(中型)。所有患者均排除急/慢性肝炎、肝硬化、肝癌、阻塞性黄疸、酒精性肝病、自身免疫性肝病、血吸虫性肝病、心源性肝淤血、布-加综合征、全身性疾病所致的肝损害(如结缔组织病、血液系统疾病、结核性腹膜炎等)。所有患者既往均无放、化疗史。

1.2 研究方法 回顾性分析6例HVOD 的病因、临床表现、实验室检查、影像学检查和病理检查的特点及其治疗和转归。

2 结果

2.1 病因 患者因关节疼痛连续服用土三七泡黄酒25～60d，土三七摄入量约(15～30)g/d。

2.2 临床表现 6例患者在连续服用土三七20～56d 后发病，最初表现为上腹隐痛、腹胀、约2周后出现腹水、黄疸，部分患者伴随发热、乏力、纳差、恶心、呕吐、腹泻。体重增加4～5kg。体检:均存在不同程度的黄疸和腹部移动性浊音阳性，未见肝掌、蜘蛛痣。两例可见腹壁静脉曲张，6例均存在肝脏肿大、质韧、触痛明显，3例出现脾脏肿大，质韧。两例双下肢轻度水肿。

2.3 实验室检查 丙氨酸转氨酶(ALT)145～1033U/L，天门冬氨酸转氨酶(AST)96～1064U/L，总胆红素34.2～60.6 μmol/L，结合胆红素11.8～27.4μmol/L，血清白蛋白31.2～32.2g/L。血沉正常。各型病毒性肝炎标志物、结核抗体、肿瘤标志物、自身免疫性肝炎全套、寄生虫全套、PPD(结核菌素试验)实验均为阴性。腹水检查为漏出液或渗出液，未见肿瘤细胞，乳酸脱氢酶、腺苷脱氨酶正常，血清-腹水白蛋白梯度13～18g/L，未见肿瘤细胞及抗酸杆菌。

2.4 影像学检查 腹部彩超提示:肝肿大，肝脏弥漫性病变，实质回声增强，脾肿大，腹腔积液，肝静脉、下腔静脉未见狭窄。6例行上腹部增强CT 示:肝脾肿大，肝脏密度减低，多发、不均匀的花斑状低密度灶，腹水。增强扫描肝实质强化延迟，分布不均，门静脉期和延迟期的肝实质可见地图状强化和低灌注区相互交错，肝静脉显示不清，下腔静脉肝段明显变扁，下腔静脉远端不扩张亦无侧支循环。1例行DSA(数字显影血管造影)检查提示:下腔静脉肝段及肝静脉通畅，未见明显狭窄。

2.5 病理检查 5例患者行肝穿刺活检术。镜下见部分肝窦扩张、瘀血和出血，肝细胞水样变性，灶性坏死或萎缩消失;中央静脉扩张，管壁水肿，管腔闭塞;汇管区纤维组织增生，伴少许慢性炎症细胞浸润，符合肝小静脉闭塞病的诊断。

2.6 治疗及预后 患者的住院日为12～28d，平均18.2 d。所有患者自入院时起立即停止服用土三七，并控制入量、量出为入，给予护肝、降黄、利尿治疗，患者尿量逐渐增多，腹胀等症状好转。6例患者在出院后5～8个月进行电话随访，均已痊愈，复查无腹腔积液。

3 讨论

HVOD 指某些致病因素损伤肝窦内皮细胞，导致肝小叶中央静脉和小叶下静脉内膜增厚，从而引起血管腔狭窄、闭塞，产生窦后性门静脉高压症，严重者出现肝细胞坏死和肝纤维化［3］。HVOD 有明确的病因，包括:吡咯烷生物碱(pyrrolizidine alkaloids，PAs)的摄入、造血干细胞移植前的骨髓根除术、肿瘤化疗和放疗等［1，2］。口服含有PAs 的中草药是我国HVOD 的主要病因，其中土三七所致者占多数［1］。PAs 在肝脏脱氢形成一个或多个高反应(亲电子)中心的吡咯样衍生物，这种代谢产物迅速与亲核组织结构起反应，形成“结合吡咯”，后者具化学活性并起烷化剂作用，可损伤血管内皮及周围肝细胞［1］。PAs 的致病剂量为0.033～3.3mg/kg，连续服用20d～2个月不等即可致病，总剂量在6～167mg/kg 即可致死［5］。本研究中表明每日摄入土三七约15～30 g/d，连续25～60d 可致病。其差异与植物的种类、摄入量和人体敏感性有关［5］。由于HVOD 有明确的病因，所以避免这些有害因素对预防该病的发生具有重要意义。

HVOD 主要表现为三联征，即肝脏痛性肿大、黄疸和液体潴留［1，6］。本组资料的中型HVOD 病例均存在上述三联征，且短期出现的腹水、腹壁静脉曲张和脾大，肝掌和蜘蛛痣的缺乏提示存在急性门脉高压症，其肝功能损害以ALT 和AST 显著升高为主，相比之下，黄疸相对较轻，与肝酶水平不平行。血清白蛋白水平降低程度不显著是急性肝损伤的特点。腹水一般为漏出性，血清-腹水白蛋白梯度＞11g/L，当继发感染时可形成混合性腹水［7］。本研究中血清-腹水白蛋白梯度为13～18g/L，符合门脉高压性腹水的特点［8］。影像学检查有利于发现肝肿大、腹水、门静脉增宽、门静脉周围水肿、门静脉及其分支血流速度减慢或逆向血流、肝动脉阻力指数增加等HVOD 的征象，同时帮助排除其他原因所致的肝肿大和黄疸以协助鉴别诊断［2］。增强CT 见特征性的肝脏多发、不均匀的花斑状低密度灶，门静脉期和延迟期呈地图状强化和低灌注区相互交错，肝静脉显示不清，下腔静脉肝段变扁，具有诊断价值［9，10］。肝组织病理检查是诊断HVOD 的最为准确的手段。其特点是中央静脉和小叶下静脉内膜下区域增厚，血管管腔狭窄甚至闭塞，不伴血栓形成，中央静脉周围肝窦明显扩张、淤血伴有不同程度肝小叶第三带肝细胞坏死，不伴或伴有少量炎性细胞浸润。但是，肝活检标本较局限，难以代表整个肝脏病变情况使其假阴性率较高。有时明确的诱因结合典型的临床特点就可以确立诊断。

HVOD 的治疗应首先去除病因，轻、中型HVOD 的患者仅需对症支持治疗［11］。有资料表明，约70%的HVOD 可自发缓解［2］。轻、中型HVOD 患者约在3～5个月内痊愈［7］。本组资料中的中型病例在停止服用土三七的同时给予护肝、降黄、利尿治疗，病情逐渐好转。6例患者的住院日为12～28d，在相同的治疗方案下，停用土三七较早者病情缓解得更快，说明尽早去除病因对HVOD 的预后有重要意义。重型HVOD 可并发多器官功能衰竭，死亡率高达98%，除对症处理外还需使用去纤苷治疗，其具有抗血栓、抗炎、抗缺血、纤溶的作用，可改善肝窦、中央静脉和小叶下静脉的闭塞状态，是目前疗效最为肯定的药物［1，3］。

综上所述，有长期大量服用土三七的病史，临床表现具有肝脏痛性肿大、黄疸、液体潴留和急性门脉高压症的特点时应想到HVOD 的可能。进一步行肝脏增强CT 和病理学检查有助于确诊。中型HVOD 仅需对症治疗，尽早去除病因是关键，一般预后较好。

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