比伐卢定在冠心病患者PCI治疗中的研究进展

万超 曾亚莉 毛雯 张庆军 范煜东 吴迪

比伐卢定在冠心病患者PCI治疗中的研究进展

万超 曾亚莉 毛雯 张庆军 范煜东 吴迪

冠状动脉粥样硬化性心脏病是最常见的心血管疾病之一，冠脉血管闭塞所致的急性心肌梗死是冠心病患者猝死的最常见原因。无论手术治疗还是药物治疗，抗凝治疗都具有同抗血小板治疗一样的重要作用。目前临床使用的主流抗凝药物主要有普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、比伐卢定、重组水蛭素及磺达肝癸钠等。其中比伐卢定的安全性及有效性已经得到验证，在国外应用较多。2000年和2004年比伐卢定先后经美国食品和药物管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMEA）批准上市，在临床主要应用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围术期的抗凝治疗。2012年我国开始将比伐卢定应用于临床，目前应用经验尚浅。

UFH、LMWH目前已成为PCI围手术期最常用的抗凝剂，但其存在一些局限性，如对抗凝血酶Ⅲ缺乏的患者无效、对急性血栓抑制力较弱、有引起肝素诱导血小板减少的风险等。重组水蛭素因其价格昂贵及可增加出血风险目前应用较少。磺达肝癸钠由于其可能导致导管及冠脉血管内接触性血栓的发生，目前一般不单独应用于直接PCI。比伐卢定是由20个氨基酸组成的多肽，其与凝血酶结合非常紧密，抗凝作用可逆，有较强专一性[1]，其抗凝效果的可预测性较肝素强，同时无需密切监测凝血功能，对轻度肾功能不全即肾小球滤过率（GFR）= 60～89 ml/min的患者不必调整剂量。国外有大量研究证明比伐卢定的安全性及有效性，美国及欧洲指南也一度提高比伐卢定应用级别。但近年几项临床研究表明，比伐卢定可能有导致急性支架内血栓发生率增加的风险，因此有学者提出延长PCI术后比伐卢定应用时间可能降低这一风险，近期国内外已有临床相关研究探讨这一问题。

1 比伐卢定的研究进展及主要循证研究

1.1 不稳定型心绞痛（UA）/急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI） 在UA/NSTEMI中应用比伐卢定的临床研究包括BAT、ACUITY、REPLACE-2、ISAR-REACT-3及ISAR-REACT-4等。

BAT研究共入组4089例患者，结果发现，两组间30天的主要终点（MACE事件等）及严重出血反应未见统计学差异，但是比伐卢定组与肝素组相比，严重出血事件及输血发生率等显著下降[2]。

ACUITY研究是另一项大型多中心随机研究，入组13 819例中高危UA或NSTEMI患者，随机分为3组：UFH或LMWH联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）组、比伐卢定联合GPI组、单独应用比伐卢定组。研究发现，各组间30天复合缺血终点或死亡率无显著差异（P=0.011），但单用比伐卢定组的净临床结果（P=0.015）及严重出血事件（P＜0.01）优于另外两组[3]。

REPLACE-2研究比较了应用比伐卢定联合临时性使用GPI（占7.2%的患者）和肝素组联合GPI在PCI抗凝期间的疗效与安全性。急诊或择期行PCI患者随机分为2组：比伐卢定加临时GPI组、肝素加计划GPI组。该研究发现，在择期或急诊PCI中应用比伐卢定与肝素加GPI效果相当，且单独使用比伐卢定可以代替传统的肝素加GPI。该研究主要复合终点为30天死亡率、心肌梗死和住院大出血等事件等，其无显著差异（9.2%比10.0%，P=0.32），但出血风险比伐卢定组显著减少（2.4%比4.1%，P＜0.001）。该研究还发现，比伐卢定短期联合GPI组严重出血发生率（2．4%）明显低于肝素联合GPI组（4．1%）[4]。

ISAR-REACT-3研究是另一个大型随机双盲研究，入组4570例不伴肌钙蛋白T升高并行PCI术的患者，随机分为比伐卢定组（n=2289）及UFH组（n=2281）。结果显示，比伐卢定组30天内严重及轻度出血的发生率较UFH组明显下降，而在净临床受益方面则无显著差异。Schulz等[5]进一步评价了1年随访结果，发现比伐卢定组和UFH组主要终点无明显统计学差异（17.1%比17.5%，P= 0.816）。该研究UFH组肝素剂量（140 U/kg）明显高于同期其他研究（标准剂量60～70 U/kg），应用高剂量肝素也可能是导致UFH组较比伐卢定组严重出血事件发生率高的原因之一。之后的ISARREACT-4研究结果同样显示，与肝素联合GPI组相比，比伐卢定组主要终点（30天死亡率、心肌梗死、大出血事件等）及次要终点的发生率与肝素组无明显差异，但降低了出血风险，尤其严重出血事件发生率明显降低[6]。

以上研究均表明，在UA/NSTEMI人群中，比伐卢定在围手术期的抗凝治疗即预防缺血性事件的效果与肝素相当，且出血副作用较少，尤其是严重出血事件明显减少。

1.2 ST段抬高型心肌梗死（STEMI） 比伐卢定应用于STEMI患者的研究包括HORIZONS-AMI、EUROMAX、HEAT-PPCI、BRAVE4等。

HORIZONS-AMI及EUROMAX研究为比伐卢定早期两项经典研究，也是最早发现比伐卢定可能导致急性支架内血栓风险增加的研究。HORIZONS-AMI研究是奠定比伐卢定抗凝治疗地位的里程碑式RCT。将3602例接受PCI的STEMI患者随机分为比伐卢定组和肝素联合GPI组，30天的随访结果表明，与肝素联合GPI相比，比伐卢定组心源性及非心源性病死率显著下降，降低了净不良临床事件发生率（9.2%比12.1%，P=0.005），主要原因是显著降低了大出血事件（4.9%比8.3%，P＜0.01）[7]。3年结果同样显示，单用比伐卢定组心脏性死亡率、全因死亡率及严重出血率均降低（分时两组比较，支架内血栓发生率差异无统计学意义）[8]。EUROMAX研究共入组2218例STEMI患者，但这些患者需要转运PCI。该研究也表明，比伐卢定可降低主要终点（全因死亡、非CABG相关性大出血等）、次要终点（全因死亡、再梗等）及大出血（分别为P=0.001、P=0.002、P＜0.01）的风险，但是比伐卢定组急性支架内血栓发生率明显高于对照组（1.6%比0.4%，P=0.009）[9]。

这两项研究结果公布后引起了许多争议，随后的 HEAT-PPCI等研究也与上述结果相似HEALT-PPCI研究平衡了两组中比伐卢定与肝素之外的治疗措施，是在英国利物浦心胸医院进行的一项开放性、单中心、随机对照研究，共入选1812例患者，随机分为比伐卢定组（n=905 751例接受PCI治疗）和肝素组（n=907 740例接受PCI治疗)依据ESC指南GPI选择性应用于两组患者（两组应用率相似，约13%）。该研究发现比伐卢定组相对于肝素组主要终点（全因死亡、脑血管事件、再梗死、非计划的靶血管重建）的RR为1.52（P＜0.01）明确或可能的支架内血栓RR为3.91（P＜0.01），大出血事件发生率两组未见明显统计学差异（3.5%比3.1%，P=0.59）[10]。该研究也存在一些不足，如仅为单中心研究、肝素使用量偏低及比伐卢定使用量不足等，且该研究入选的患者危险程度较低。

以上研究表明，比伐卢定组有急性支架内血栓发生率增加的风险，但BRAVE4研究却未发现这一问题。目前多项指南将比伐卢定与普拉格雷作为STEMI患者治疗中的Ⅰ级推荐。BRAVE4研究为一项前瞻性、随机多中心研究，比较了普拉格雷联合比伐卢定与氯比格雷联合肝素在治疗STEMI患者中的临床结局。该研究入选548例患者，随机分为比伐卢定加普拉格雷组（n=271）及氯吡格雷加肝素组（n=277），研究结果表明，两组之间主要终点事件（全因死亡、心肌梗死、非计划靶血管再次重建、支架内血栓等）无显著差异（15.6%比14.5% P=0.680），而支架内血栓等复合缺血终点发生率为4.8%和5.5%（P=0.894），亦无明显统计学差异[11]HORIZONS-AMI、EUROMAX、HEAT-PPCI等研究表明，比伐卢定可增加STEMI患者PCI术后急性支架内血栓发生率，但BRAVE4研究与这一研究结果并不相同，故对于比伐卢定是否增加STEMI患者PCI术后急性支架内血栓发生率这一结果仍有争议。但最终由于资金缺乏、入组缓慢，该研究提前终止，故亦存一定局限性[12]。

STEMI行急诊PCI患者应用比伐卢定是否会增加术后24小时内急性支架内血栓事件发生率仍存在争议。目前考虑其可能原因为PCI术后立即停用比伐卢定，口服抗血小板药物药效不明显，这个时间窗内易形成急性支架内血栓。临床研究中肝素组之所以急性支架内血栓发生减少或延迟出现，是由于延长使用GPI所致[13]。而有研究表明若比伐卢定联合常规应用GPI，其出血风险与肝素联合常规GPI治疗无差异，故若比伐卢定联合常规GPI，出血风险低的临床获益可能消失。

1.3 延长PCI术后应用比伐卢定时间 基于上述研究，有学者考虑延长PCI术后比伐卢定应用时间是否可填补术后停用比伐卢定这一时间窗的空白，在不增加出血风险的基础上降低急性支架内血栓的发生风险。目前陆续有报道称，延长比伐卢定注射时间可在不牺牲降低出血事件的情况下进一步减少支架内急性血栓形成、不良心血管事件等。国外已有几项小型研究表明，延长PCI术后比伐卢定应用时间可进一步降低急性支架内血栓发生风险，且不增加出血风险。国内目前仅有BRIGHT研究探讨了这一问题。

关于延长PCI术后比伐卢定应用时间的研究国外主要有PROBIVIRI研究等。PROBIVIRI研究是一个单中心、前瞻性、随机对照研究，共入组178例低风险的不稳定型心绞痛患者，并随机分为两组：比伐卢定组（负荷量0.75 mg/kg，维持量1.75 mg·kg-1·h-1，n=90）和比伐卢定延时组（负荷量0.75 mg/kg，维持量1.75 mg·kg-1·h-1，PCI术后4小时维持量减为0.25 mg·kg-1·h-1，n=88)。该研究结果显示，比伐卢定组及延时应用比伐卢定组的主要终点（MACE事件等）发生率为17%和7%（P= 0.041），次要终点发生率为 3.3%和 1.1%（P= 0.043）。在6个月，两组间MACE事件的发生率亦无明显统计学差异（16.7%比10.2%，P=0.18）。研究表明，比伐卢定延时组与比伐卢定组之间严重或轻微出血事件没有显著差异[14]。但该研究为单中心研究，其研究结果存在一定争议。

国内该类研究目前仅有BRIGHT研究。该研究由我国韩亚玲院士领衔，共入组2194例急性心梗（包括STEMI及NSTEMI）适合行急诊PCI的患者，分为比伐卢定组（n=735，负荷量0.75 mg/kg，维持量1.75 mg·kg-1·h-1，总用药量时间达30分钟至4小时不等，维持量减为0.2 mg·kg-1·h-1后总用药量时间不超过20小时），肝素组（n=729，100 U/kg静脉推注），肝素联合替罗非班组（n=730，肝素60 U/kg静脉推注联合替罗非班以10μg/kg静推后，以0.15μg·kg-1·h-1静脉输注18～36小时）。该研究结果显示，比伐卢定、普通肝素及肝素联合替罗非班组的支架内血栓形成发生率分别为0.6%、0.9%和0.7%（P=0.77），30天及1年主要不良心脑血管事件（MACCE）发生率亦无明显统计学差异，但比伐卢定组在净临床获益（NACE，包括出血和主要不良心脏事件）方面显著优于其他两组[15]。

BRIGHT研究表明，延长PCI术后比伐卢定应用时间可能在不增加出血风险的基础上降低急性支架内血栓的发生率。但BRIGHT研究与其他研究不同的是肝素组给药剂量较大，为100 UI/kg，这也可能导致肝素组出血事件发生率增加。

2 总结

由于BAT、ACUITY、REPLACE-2、ISAR-REACT-3及ISAR-REACT-4等研究结果，2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南建议比伐卢定可用于PCI的常规抗凝治疗（ⅠB）[16]，2012年欧洲心脏协会急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南建议将比伐卢定作为直接PCI的常规抗凝药物（ⅠB）[17]，2013年中国PCI指南也将比伐卢定列入指南中。但HORIZONS-AMI、EUROMAX、HEAT-PPCI、NAPLESⅢ、BRAVE4等研究表明，比伐卢定可增加STEMI患者PCI术后急性支架内血栓发生风险，这使比伐卢定在指南中的地位有所降低，在最新AHA 2014 NSTE-ACS指南中，比伐卢定应用范围为“仅在针对进行诊断性造影或PCI的早期侵入治疗患者中使用（ⅡB）”[18]。而在2014年的欧洲ESC再血管化指南中，针对STEMI患者，比伐卢定的推荐级别由ⅠB降为ⅡA，普通肝素推荐级别提升为ⅠC[19]。

在冠心病患者PCI围术期的抗凝治疗中，比伐卢定较肝素可降低出血风险已毋庸置疑，但其也存在一定局限性：如价格昂贵，目前未纳入医保且没有明确的拮抗药物，另外其可能增加急性支架内血栓发生。目前少数研究表明，延长PCI术后比伐卢定应用时间为降低这一风险提供了可能的优化用药方案，但用药总时间、延长的标准及这一方法是否能有效降低急性支架内血栓的发生仍需大量临床研究加以证明。

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The therapy progress of Bivalirudin applying in coronary heart disease during PCI

比伐卢定； 肝素； 经皮冠状动脉介入术； 研究进展

Bivalirudin； Heparin； Percutaneous coronary intervention； Clinical progress

煤炭总医院医学科研发展基金项目（项目编号：2015-10）

063000 河北省唐山市，华北理工大学研究生学院（万超）；北京煤炭总医院（曾亚莉、毛雯、张庆军、范煜东、吴迪）

吴迪，E-mail:wudimdphd@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．12．004

R541.4

A

1672-5301（2015）12-1070-04

2015-07-30）