探讨地高辛在永久性房颤治疗中的地位

刘 刚

（河北医科大学第一医院心脏中心，河北 石家庄 050030）

・专家笔谈・

探讨地高辛在永久性房颤治疗中的地位

刘 刚

（河北医科大学第一医院心脏中心，河北 石家庄 050030）

目的 探讨随访研究显示对于接受心律控制治疗的房颤患者应用地高辛与房颤患者死亡率增加的关联性。方法 对比永久性心房颤动心率控制治疗作用，严格心率控制与宽松性心率控制Ⅱ（RACE-Ⅱ）研究中入组的永久性心房颤动患者，评估其应用地高辛与心血管患病率及死亡率的关联：在研究中对严格心率控制组与宽松心率控制组进行比较，同时对地高辛在心率达标中的作用进行评估。主要终点事件为心血管患病率及心血管死亡率。次要终点事件包括心血管病再入院、全因死亡或心力衰竭再入院。本次研究共患者614例，608例（99%）完成了药物治疗方案调整。终点事件的分析均在随访结束且完成了药物剂量的调整阶段后。平均随访时间为2.9年（四分位间距为2.7～3.0年）。结果 所有患者中，总计284例（46.7%）经过剂量调整阶段服用地高辛（平均剂量为0.250 mg；四分位间距为0.0625～0.750 mg）。患者大多为女性，既往有心力衰竭病史，其左室收缩期直径增大，并且随机分组大部分被分到严格心率控制组。Cox多因素回归分析显示应用地高辛与主要终点及次要终点事件发生风险的增高无关。这部分患者经过3年随访发现地高辛治疗组与未应用地高辛组其主要终点事件发生率为12.9%vs13.4%[未校正危险比（HR）0.97；95%可信区间（CI）0.62～1.52]；心血管再入院的发生率为19.4%vs19.5%[未校正（HR）1.00；95%（CI）0.69～1.45]；全因死亡或心力衰竭（HF）再入院发生率为6.6%vs9.9%[未校正（HR）0.62；95%（CI）0.34～1.13]。结论 应用地高辛与患病率及死亡率增加无明确关联。

心房颤动；地高辛；患病率；死亡率；心率控制

不论患者是否合并HF，地高辛都是心房颤动患者常用的心率控制药物。目前的治疗指南支持为将地高辛应用于运动耐量较差的房颤患者的心率控制。但是，并没有以双盲、随机对照的方法来评价地高辛对于心率的控制效果，更没有研究评估地高辛对于房颤患者预后的影响。

至今，仅有1项随机对照研究（洋地黄研究组，DIG研究）显示HF患者应用地高辛并不能降低患者的死亡率。2004年，AFFIRM研究指出地高辛是增加房颤患者死亡率的独立危险因素。最近的2项针对这项研究的分析显示地高辛对于患者预后的作用存在争论及矛盾。房颤心律控制随访研究（AFFIRM）中房颤患者相较于RACE-Ⅱ研究中入组患者应用较大剂量的地高辛以达到较高血药浓度直到使患者心率控制达标。由于地高辛的治疗指数极为狭窄，所以在RACE-Ⅱ研究中地高辛被规定应用低剂量控制心率。从而导致了2项研究对于地高辛的分析评估得到了不同的预后结果。

因此我们要评估RACE-Ⅱ研究中应用地高辛患者的心血管患病率及死亡率，并分析是否应用地高辛可使更多的患者达到目标心率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

分析中的608例患者，均从RACE-Ⅱ研究患者614例中选出，占99%，患者均经过合理药物治疗方案调整阶段。药物治疗方案确定后通过其是否应用地高辛将患者进行分组。RACE-Ⅱ研究其详细的研究设计、患者基本信息以及研究结果都已经公布。总之，RACE-Ⅱ研究是一项多中心随机对照研究，其分析对比荷兰永久性房颤患者614例宽松心率控制与严格心率控制之间对于心血管患病率及死亡率上的长期影响。这项研究获得所有参与研究的医疗中心机构审核委员会的批准，并且所有入组患者均签署了知情同意。入选患者被随机分为宽松心率控制组（静息心率＜110次/min）和严格心率控制组（静息心率＜80次/min，中等运动量心率＜110次/min）。主要终点事件为心血管患病率及死亡率，以前均已说明（例如：心衰入院；中风；全身的血栓栓塞事件；严重出血；包括导致晕厥的心律失常事件；持续性室性心动过速；心脏骤停；心率控制药物引起的危及生命的副作用；由于严重心动过缓而植入起搏器或由于室速植入ICD）。因心血管病住院事件作为次要终点事件，包括随访期间的全因心血管入院，不仅包括因主要临床终点入院，还包括因急性冠脉综合征入院、短暂性脑缺血、冠脉搭桥术（CABG）、全因死亡率或HF入院等次要终点。

1.2 方法

终点事件资料的收集分析，是从药物治疗方案调整确定后开始到随访结束为止。总之，终点事件在严格心率控制组收集分析，从药物治疗剂量调整方案确定至随访完全结束。在宽松心率控制组，分析开始于随机化分组后9天（即该组患者药物调整确定周期的平均时限）至随访完全结束。

1.3 统计学方法

所有统计学分析通过STATA 11.0软件。基本描述性统计学对于连续变量应用“m±SD”或中位数（四分位间距），绝对变量则应用百分数（%）统计。在评估应用地高辛患者的不同差异时通过数据的常态和类型采用t检验、M-WU检验、x2检验以及确切概率法进行分析。患者中首次发生的复合主要终点事件数据应用Kaplan-Meier生存曲线进行评估。应用Cox多因素回归分析校正年龄、性别（模型2）及其他有意义的协变量（模型3）后分析地高辛对于患者预后的作用，其中模型3所指的有意义的协变量包括：年龄、性别、随机化策略、肌酐、心力衰竭住院病史、心房颤动（AF）持续时间、NYHA分级、是否应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物、N-末端脑钠肽激素原（NT-proBNP）、利尿剂的应用以及QRS间期。为了探索混杂因素，在应用地高辛的患者中心率控制策略在几个临床终点的相互作用下进行了检测。所有有意义的统计学分析验证2次，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者基线信息

RACE-Ⅱ研究入选的614例患者中608例（99%）成功接受了药物治疗剂量调整，其中196例（32.3%）患者在基线状态下接受了地高辛治疗，284例（46.7%）患者在药物治疗剂量调整结束后接受了地高辛治疗（评价剂量0.250 mg，四分位间距0.0625～0.750 mg）。26例（9.2%）患者仅应用地高辛一种心率控制药物，160例（60.2%）患者应用了地高辛及β-受体阻滞剂联合控制心率，84例（30.6%）患者联合了其他心率控制药物。接受地高辛治疗的患者大多数为女性，大部分存在HF病史，其左室收缩期直径增大，通常被随机分配至心率严格控制组。6例（1%）患者未完成药物治疗剂量的调整阶段，2例患者在基线水平即应用地高辛并于整个临床试验过程中持续应用地高辛，其余4例患者没有接受地高辛治疗，其中3例在药物治疗方案调整开始即接受地高辛治疗，1例患者从始至终都未接受地高辛治疗。

2.2 目标心率控制和地高辛

在基本条件下，97例（16%）患者随机分配至宽松心率控制组，99例患者被随机分配至应用地高辛的严格心率控制组。仅少数患者单独应用地高辛一种药物治疗。有数据列出了患者基线条件下所应用的心率控制药物，以及药物治疗方案调整后应用的药物，还有药物治疗方案调整后加用地高辛时的药物应用列表。基线状态下，β-受体阻滞剂和钙离子拮抗剂两组应用对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。数据记录了患者接受了药物治疗方案调整后开始加用地高辛时的信息。仅单独应用地高辛控制心率相较于联合用药控制性明显效果更差（78.9%vs87.0%；P=0.007）。患者接受地高辛治疗建立在联合应用多种控制心率药物，加大β-受体阻滞剂剂量、以及到更多的医院就诊达到心率控制目标。有数据列出研究中患者接受不同的控制心率药物后其心率的改变。接受地高辛治疗组中2例患者由于心率不能很好的控制而接受了房室结消融治疗，而无地高辛治疗组则有3例患者行房室结消融。

2.3 地高辛应用后主要事件及次要事件分层

研究分析中的主要终点事件可以从Kaplan-Meier曲线图得以显示。3年随访后主要终点事件累计发生率在地高辛治疗组为12.9%，而在无地高辛治疗组则为13.4%（HR 0.97；CI 0.62～1.52）。而心血管住院率（HR 1.00；CI 0.69～1.45）以及全因死亡率或心力衰竭住院率（HR 0.62；CI 0.34～1.13），差异无统计学意义（P＞0.05）。年龄、性别、心脏疾病史、药物方案以及NT-proBNP校正后对于HR都没有明显的作用。

2.4 地高辛应用对于心率控制策略的作用和结果

为了评估在地高辛和预后之间是否有节律控制策略是一个混杂因素，要对每位患者的HR及CI在每个心率控制策略中都被创建。宽松心率控制组中地高辛应用对于主要预后终点的影响（HR 0.96；95% CI 0.48～1.93）相比于严格心率控制组（HR 0.88；95% CI 0.47～1.63），统计分析后P=0.84。两组的心血管住院率、全因死亡率及HF住院率进行统计学分析后P值分别为0.24和0.82。

3 讨 论

经过对于RACE-Ⅱ研究结果的分析显示：持续性房颤患者应用地高辛与不良预后无关。

3.1 房颤与地高辛

尽管没有随机对照研究评价地高辛在房颤患者心率控制中的有效性，地高辛经常被应用于房颤患者的心率控制治疗。地高辛的主要作用是减慢房室传导，从而降低患者心室率，特别是降低患者静息状态下的心室率。作用适用于活动耐量较少的老年患者，他们更容易发生永久性房颤，并且常常不选择节律控制的治疗方法。

然而最近几项观察研究认为地高辛会增加患者的死亡率。2004年，AFFIRM研究报告了地高辛可能会增加其患者死亡率的结论。总试验患者人数为4060例，其中2796例患者（68.9%）超声心动图的数据有效，有3677例患者无有效超声心动数据，通过这些数据显示地高辛的应用与全因死亡率的增加具有持续相关性。并且最近另外一项AFFIRM研究对其4060例患者中的2816例（69.4%）在随机分组前或研究过程中某时间点开始应用地高辛治疗的患者进行分析显示，地高辛同样与全因死亡率的增加具有相关性。在房颤口服凝血酶抑制剂预防中Ⅲ或Ⅳ期研究的结果分析中，地高辛的应用同样显示了与全因死亡率增加具有关联。另外，在最近的一项观察性研究中发现在新诊断的收缩功能障碍性HF（其中23%的患者合并有房颤）应用地高辛与高死亡风险具有明显关联。而在心衰住院率方面未发现明显区别。

此外，AFFIRM研究分析报告分析了占总数1/3的患者878例，使用地高辛并不能改善预后的证据。与此相反的，另外的2/3 AFFIRM研究分析并没有显示地高辛与增加全因死亡率有相关性。有趣的是这些评价分析均是基于AFFIRM研究所筛选的患者进行的，但是却得到了不同的结果。另外，斯德哥尔摩房颤队列研究显示地高辛没有影响死亡率。地高辛对预后的作用目前仍是不明确的，可能这些分析结果的不同是由于研究患者类型的不同或者药物应用剂量的不同所导致的。

对于RACE-Ⅱ研究的分析，其入选的永久性房颤患者均不合并有严重的左室收缩功能障碍，分析结果显示地高辛并不能增加患者的患病率和死亡率的风险。另外，心律失常事件在应用地高辛后也没有增加。

入选的患者在药物治疗方案调整过后都接受了地高辛治疗，并且在各心率分层中均应用了较大剂量。地高辛的治疗并不能增加患者心率达标率。患者开始应用地高辛治疗多在接受其他多种药物联合控制心率的基础上，大剂量的β-受体阻滞剂，需多次到医院就诊才能使心率达标。

与AFFIRM研究数据中比较，我们为什么没有发现地高辛对于永久性心房颤动患者的这些有害作用呢？首先，在RACE-Ⅱ研究中，并不是要不惜一切代价将心率达标。哪怕是在严格心率控制组中也没有如同AFFIRM研究中那样升高地高辛血药浓度来使心率达标。在AFFIRM研究中，地高辛的高血药浓度可能引起药物毒性作用，如引起心动过缓或心动过速，从而使得患者死亡率增加。在DIG研究分析中也同样报道了地高辛血药浓度＞1.0 ng/mL后可以明显增加患者死亡率。其次，地高辛的应用选择了需要选择住院或恶化的心力衰竭患者，这使得其他因素取代地高辛影响到预后成为可能。这个发现在后来公布的永久性房颤首先应用决奈达隆标准化治疗预后研究中也得到了证实，严重左室收缩功能受损接受决奈达隆治疗的患者合并应用地高辛可能导致死亡率的增加。

最后，由于心室率控制不佳而行房室结消融在本研究中仅仅发生5例。在RACE-Ⅱ和AFFIRM联合数据库的数据分析中发现，其起搏器植入的发生更加显著（11%vs1%）。起搏器的植入是由于房室结消融术后或者心率控制药物所引起的心动过缓。在AFFIRM和RACE研究中对于地高辛控制心率达标情况具有一定的影响。

3.2 优势及局限性

我们分析的优势是拥有在地高辛应用、起始日期及终止日期，地高辛口服剂量的详细数据。地高辛的血药浓度在RACE-Ⅱ研究中未被测量，因此在这方面与DIG研究分析结果没有可比性。目前的研究属于回顾性研究，其试验设计不能在本质上区分永久性房颤患者应用地高辛对于其预后影响。一个对于房颤患者的独特设计和完善的随机对照研究是揭示地高辛作用所必须的。

4 结 论

RACE-Ⅱ研究入选患者存在永久性房颤并且不合并有严重的心力衰竭，应用地高辛治疗控制心率与心血管发病率及死亡率无相关性。所以，目前的结论支持在合适的永久性房颤患者中可以谨慎的应用地高辛。

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ISSN.2095-6681.2015.009.001.03