甘露糖结合凝集素与IgA肾病的相关性研究进展

崔月婷　陈卫东★

甘露糖结合凝集素与IgA肾病的相关性研究进展

崔月婷陈卫东★

IgA肾病为肾小球系膜疾病的一个特殊类型，临床表现多样，主要表现为血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血压、肾功能损害，为终末期肾脏病的常见病因之一［1］。作为常见的肾脏疾病，IgA肾病可与其他慢性肾脏病如糖尿病肾病同时存在，并加速肾脏病进展［2］。

1　IgA肾病发病机制

IgA存在IgA1和IgA2两个亚型，IgA肾病由Berger于1968年首先描述，其病变以铰链区糖基化异常的IgA1沉积于肾小球系膜细胞为特征，铰链区糖基化异常的IgA1与IgG抗体结合形成免疫复合物IgA1-IC［3］。 免疫复合物覆盖N-乙酰半乳糖胺，至铰链区异常糖基化的IgA1不能与肝脏细胞表达脱唾液酸糖蛋白受体结合，从而导致IgA1不能被肝脏清除，

最终导致复合物在肾小球系膜区的沉积［4］。沉积于肾小球系膜区的免疫复合物导致或加重肾脏损伤，研究发现40%的患者最终发展为终末期肾脏病［5］。沉积于系膜区的IgA1为多聚免疫球蛋白A1（pIgA1），关于pIgA1如何沉积于肾小球的机制有：循环免疫复合物理论、原位免疫复合物假说。

1.1pIgA1沉积于肾小球的机制 循环免疫复合物理论代表性观点为Mestecky-Novak-Suzuki假说，并在后期的研究中得到补充，主要内容为：出现在循环中的糖基化异常的IgA1与抗体IgG结合形成免疫复合物，通过其理化特性或其与肾小球系膜细胞特异性受体结合沉积于肾小球系膜细胞。原位免疫复合物假说提出pIgA1沉积或结合肾小球系膜糖蛋白受体，至IgA抗原植入［6］。关于pIgA来源的研究表明pIgA1可能由黏膜浆细胞分化而来，其中骨髓和扁桃体中未分化的pIgA1的增加可能起到促进浆细胞分化为pIgA1的作用［7］。然而pIgA1的具体来源尚不明确，是否存在黏膜浆细胞分化外的途径尚无法证实。同时对于IgA1-IC是如何引起炎症反应，并造成肾小球系膜细胞损伤的机制尚不明确。

1.2免疫攻击复合物 目前研究发现，IgA肾病常存在补体系统的激活，而系膜区沉积的IgA1-IC可能是激活补体系统的重要因素［8］。提示IgA1-IC可能通过激活补体，形成膜攻击复合物（MAC），进而引起肾小管间质的损伤和肾脏病的进展［9］。甘露糖结合凝集素（MBL）作为补体激活途径的重要物质，参与IgA肾病的免疫应答，在炎症因子刺激下大量分泌并沉积于肾小球系膜细胞，通过C端糖识别区结合pIgA1激活MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP），引起补体系统活化，形成MAC，进一步造成肾小球损伤。

1.3IgG MBL途径的激活与IgG有着一定的联系。IgG存在的不同的亚型在各型肾脏病中所起的作用亦存在不同。通过对于膜性肾病的研究发现，球性膜性肾病中B因子和甘露糖结合凝集素沉积浓度较局灶性膜性肾病高。球性膜性肾病通过IgG2和IgG4激活甘露糖结合凝集素途径，激活补体系统。局灶性膜性肾病则通过IgG1和IgG3参与经典途径补体的激活［10］。

1.4补体系统 补体系统活化分为经典途径、旁路途径和MBL途径。在IgA肾病进展过程中，补体系统被激活后的过程尚不清楚。然而有研究发现MBL参与外源性凝集素途径分子免疫复合物异常糖基化过程，25%IgA肾病患者组织病理学可见MBL沉积［11］。通过对小鼠的研究证实，肾小球存在C3、C5b-9、C9、C4、MBL-A/C、MBL-MASP2沉积的ddy小鼠表现出更严重的蛋白尿、肾小球损伤和系膜间质细胞的增生，同时血清中的pIgA的浓度也较HIGA小鼠高［12］。研究证实MBL不仅参与IgA发生、发展过程，而且可加重肾小球损伤［13］。

1.5MBL MBL存在于天然免疫系统中，是一种C型凝集素，由肝脏合成，有研究表明在骨髓移植中，存在MBL2遗传基因表达异常的患者更易出现真菌感染［14］，同时在对于肾脏移植的研究中发现，移植前血清中的低MBL水平与肾脏移植早期的严重炎症反应、细胞凋亡有关［15］，这些研究提示MBL参与机体的免疫反应，并在其中起到重要的作用。

MBL通常在急性期反应性分泌，通过识别糖基启动免疫反应。MBL的四个结构域分别为N末端区、O-糖基化胶原样区（CLR）、螺旋铰链区和C端糖识别区（CRD）。其中CRD为识别病原体的功能性结构，CRD识别后CLR与MBL相关丝氨酸蛋白酶结合形成MBL-MASPs，激活补体凝集素途径［16］。虽然，MBL通过启动免疫应答，对于感染性疾病及病原体入侵的抵抗起到重要作用，但是多在肾脏疾病中起到不利的作用。大量研究表明，MBL作为免疫活化的重要因子，参与到多种肾脏疾病的发生发展中，并在一定程度上导致病情恶化，常见疾病如过敏性紫癜性肾炎［17］、慢性肾功能不全［18，19］、糖尿病肾病［20］。

2　MBL在IgA肾病发病机制中的作用

在IgA肾病患者中，沉积在肾小球系膜细胞的MBL通过CRD与IgA1结构中的Fc段结合［21］，CLR与MBL-MASP结合，活化的MASP存在MASP-1、MASP-2、MASP-3三个亚型，MASP-2是MBL途径的主要酶，它通过裂解C4、C2，形成C3转化酶，而MASP-1和MASP-3通过转换D因子，起到促进旁路途径活化的作用，同时MASP-1可起到C1转化酶的作用，进一步活化MASP-2、MASP-3［22］。MASP活化后形成的C3转化酶参与到补体的活化中。

对比狼疮性肾炎、IgA肾病、其他肾小球肾炎组织病理学，36名IgA肾病患者中19位肾脏病理学免疫染色检查发现C3c、C4、MBL、MASP1沉积，10名狼疮性肾炎患者中3名患者的肾组织存在MBL、MASP1的沉积［23］。提示IgA肾病患者存在更严重的MBL沉积。另外，对45例IgA肾病患者的肾组织免疫染色的研究中，24.4%的患者存在MBL/ MASP-1沉积。同时，存在MBL/MASP-1沉积的患者更加年轻，肾组织活检提示病变处于早期阶段，该研究表明MBL/ MASP-1可进一步加重肾小球的损伤［24］。研究证实MBL参与肾脏疾病发展的同时，也可作为预测IgA肾病转归的重要因子。肾组织存在MBL沉积的患者，相对于无MBL沉积的患者有更严重的肾功能损伤、大量蛋白尿、低蛋白血症，同时病理学改变更为严重，临床缓解率更低［25］。以上实验均证实IgA肾病普遍存在MBL沉积。

在感染性疾病中MBL起到调节免疫应答的作用。然而，在IgA肾病患者中，MBL却可造成免疫损伤，可能系MBLMASP造成免疫调节类蛋白（如C4结合蛋白、α2-免疫球蛋白、H因子）的沉积，这类免疫调节蛋白的缺乏，造成持续性免疫激活，致肾小球损伤［26］。MBL沉积诱发的免疫反应造成的肾小球损伤在组织病理学中的表现有肾小球系膜增生、毛细血管外细胞增生、肾小球硬化、间质渗出［27］。

虽然沉积于肾小球系膜细胞的MBL在IgA肾病发生、发展中起到重要作用。评价IgA的可靠病理学改变为Lee分级和Hass分级，分级越高的患者预后越差［28］。除了从病理学方面判断IgA肾病的严重程度外，还存在无创的检查方式。虽然，沉积在肾小球系膜细胞的MBL水平与血清中MBL水平不成正比，但是尿中MBL水平可能与肾组织局部沉积的MBL水平相关，随着Lee分级的升高，尿中MBL水平亦升高［29］。总结实验结果，尿中MBL水平、肾小球MBL沉积水平可作为IgA肾病预后判断的新指标应用于临床。

3　展望

大量的临床研究显示肾功能损害、大量蛋白尿、高病理损伤积分或病理分级IV～V级提示预后不佳。近期研究表明MBL参与IgA肾病的发病过程，并可起到评估IgA肾病的严重程度和预后的作用，为临床监测IgA肾病患者的病情发展提供新的指标。然而，IgA肾病的发病机制、MBL途径在IgA肾病中的具体作用机制、影响因子，如何减少MBL沉积等问题有待进一步临床研究。

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