食管癌术前放化疗与术前化疗：孰优孰劣？

傅剑华

食管癌术前放化疗与术前化疗：孰优孰劣？

傅剑华

中国是食管癌高发国家，外科手术是我国食管癌的主要治疗手段，但单纯手术对于中晚期食管癌的治疗效果不尽如人意。为了提高食管癌的疗效，国内外学者进行了多种综合治疗模式的探索，包括术前放疗、术前化疗、术后放疗等，其中术前新辅助治疗的模式特别引人关注。术前新辅助治疗，包括术前放化疗和术前化疗，尤其是前者有望提高食管癌患者的预后。该文拟对以手术为主的食管癌新辅助治疗的循证医学证据进行综述。

食管癌； 新辅助治疗； 外科手术

中国是食管癌高发国家，发病率与病死率均占世界的一半以上，每年新发病例25．9万例，死亡21．1万例，其中90%以上的食管癌患者属于鳞癌。在我国，手术是治疗食管癌的主要手段，但局部晚期食管癌患者的预后不尽如人意，ⅡA～Ⅲ期的食管鳞癌患者行单纯手术切除治疗的5年生存率仅为20．64%～34．00%［1－2］，多数患者在术后3年内出现转移或局部复发。中晚期食管癌单纯手术的不良预后促使医生们探索在治疗方案中加入放疗、化疗或放化疗。但从目前的研究结果显示，术后化疗［3］或术后放疗［4］均未能提高食管癌患者的预后效果，术前放疗［5］亦无足够的证据证明其有效；而术前新辅助治疗，包括术前放化疗和术前化疗，尤其是前者有望提高食管癌患者的预后效果。目前，两种治疗模式在临床上都有应用，术前化疗似乎应用更为广泛，两者谁更胜一筹？在临床实际中如何选择更加合理？本文拟结合近年食管癌术前新辅助治疗的研究进展作一综述。

一、新辅助放化疗和新辅助化疗的机制

新辅助治疗有以下优点［6］：（1）肿瘤血运完整，有利于保持靶病灶局部化疗药物强度和氧浓度；（2）术前患者耐受性较好，对比术后辅助治疗，术前新辅助治疗更容易完成；（3）可降低肿瘤病期，提高R0切除率；（4）早期消灭亚临床远处转移灶；（5）减少术中肿瘤种植转移；（6）术前放化疗还具有互相增敏的协同作用；（7）可作为肿瘤对化疗药物体内敏感度的评价。对于新辅助治疗过程中出现远处转移的食管癌患者，有的学者归咎于新辅助治疗延误手术切除的时机，导致出现病情进展；也有学者持不同观点［7］，认为新辅助治疗2～3个月内即出现远处转移的患者，即使首先采取手术的局部治疗手段，预后可能也不佳，新辅助治疗过程中的观察也可发现这部分患者，使其避免接受手术的创伤。多年的研究显示，病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率与安全性是影响和评价新辅助治疗效果的两个关键因素。pCR是最为确切的评价食管癌综合治疗预后的独立因子，pCR患者的术后5年生存率可以提高到40%～60%［8－10］。安全性主要是放疗、化疗毒性与围术期的病死率，安全性保证也是提高预后的关键。因此，选择应用术前放化疗或术前化疗，都是需要考虑的重要因素。

二、新辅助化疗

20世纪80年代开始应用以顺铂、5－氟尿嘧啶（5－fluorouracil，5－Fu）为基础的术前联合化疗方案；随后，顺铂和5－Fu联合化疗方案成为治疗食管癌的标准方案，有效率约40%～58%［11－15］。术前化疗一般为2～3个疗程，pCR率为2．5%～5%［13，15－16］，术前化疗与手术之间的间歇期为2～4周。

2011年，Sjoquist等［17］报道的Meta分析，收集了从1982年至1995年的10个随机研究（1 981例）比较新辅助化疗并手术与单纯手术的疗效，其中7个研究入组鳞癌患者，1个研究入组腺癌患者，另外2个研究鳞癌和腺癌患者都入组。该Meta分析选择2年生存率进行评价，结果表明术前化疗可降低死亡风险（HR为0．87，95%CI为0．79～0．96，P ＝0．005）；进一步分层分析显示，术前化疗可降低腺癌患者的死亡风险（HR为0．83，95%CI为0．71～0．95；P＝0．01），但未能降低鳞癌患者的死亡风险（HR为0．92，95%CI为0．81～1．04，P＝0．18）。以上结果提示，术前化疗对于食管腺癌的患者疗效更为确切。关于围术期病死率，该文献对比单纯手术组与新辅助化疗组之间的差异，结果显示新辅助化疗并未增加患者的围术期病死率。术前化疗具有不良反应少、患者较易耐受、安全性较高的优点，在一般的治疗中心较易开展，但对比术前放化疗，其有效率与pCR率均较低。因此，近年来较少见术前化疗的Ⅲ期临床研究，更多的研究关注术前放化疗的疗效。

日本JCOG 9907研究结果显示，术前化疗组的5年生存率显著高于术后化疗组。而JCOG 9204研究则显示，术后化疗可改善有区域淋巴结转移患者的预后。因此，日本推荐术前顺铂＋5－FU联合手术作为Ⅱ～Ⅲ期鳞癌患者的标准方案。进入上世纪90年代后期，随着紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、奈达铂等新一代化疗药物的开发应用，亦应用于食管癌的新辅助化疗。Polee等［18］的Ⅱ期临床试验中，运用紫杉醇＋顺铂（紫杉醇180mg／m2i．v．d．d1和顺铂60mg／m2i．v．d．d1，每14天）的新辅助化疗方案治疗50例食管癌患者（47例鳞癌和3例腺癌），ⅡA期1例，ⅡB期16例，Ⅲ期21例，12例分期不详，患者接受3个疗程化疗，有效的患者再接受3个疗程化疗，之后进行手术，结果显示化疗有效率为59%，中位生存期（median survival time，MST）为20个月，1年生存率68%，3年生存率30%。

三、新辅助放化疗

近年来，食管癌的术前放化疗越来越受关注。从治疗后的pCR率来评价，术前放化疗的疗效优于术前化疗，目前的研究表明术前放化疗的pCR率可以达到20%～35%［19］。

2011年Sjoquist等［17］的Meta分析也比较了新辅助放化疗并手术与单纯手术的疗效，收集了从1983年至2004年的12个随机研究（1 854例），其中7个研究入组鳞癌患者，1个研究入组腺癌患者，另外5个研究鳞癌和腺癌患者均入组。该文献结果表明，术前放化疗可降低死亡风险（HR为0．78，95%CI为0．70～0．88，P＜0．0001），提高2年生存率为8．7%。进一步分层分析显示，术前放化疗既可降低腺癌患者的死亡风险（HR为0．75，95% CI为0．59～0．95，P＝0．02），但也能降低鳞癌患者的死亡风险（HR为0．80，95%CI为0．68～0．93，P＝0．004）。由此可见，对于食管鳞癌，术前放化疗的疗效优于术前化疗，而且该Meta分析选择了2年生存率进行评价，如果应用3年或5年生存率，术前放化疗的优势可能更为明显。关于围术期病死率，该文献对比单纯手术组与新辅助放化疗组之间的差异，结果显示新辅助放化疗并未增加患者的围术期病死率。然而，该Meta分析的依据主要来源于20世纪90年代的临床研究，仅反映了当时的诊治水平，普遍存在以下问题：术前分期不准确，缺乏食管超声内镜、胸腹CT、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）／CT等有效手段；入组条件未限制分期，新辅助治疗可能对于局部晚期食管癌患者的作用更大；化疗方案多为顺铂联合5－Fu等传统药物，放射技术多为常规照射，各研究之间放疗剂量各异；各研究之间手术方式不同，缺乏对区域淋巴结清扫的重视。目前，从检查手段、化疗药物、放疗技术、外科技术都有很大的发展，亟待新的高质量的临床研究进一步明确术前放化疗的作用。

2004年荷兰启动的CROSS研究进一步证实了术前放化疗的疗效［20］。该研究是对比术前放化疗并手术与单纯手术治疗食管癌和食管胃交界癌的Ⅲ期随机对照研究，该项目共随机入组368例T2－3N0－1M0期的患者，最终纳入分析366例，其中腺癌275例，鳞癌84例，大细胞癌7例，术前放化疗组采用紫杉醇＋卡铂方案每周化疗，同期放疗总剂量41．4Gy。该研究结果显示：术前放化疗组的pCR率为29%，R0切除率为92%，而单纯手术组仅为69%，术前放化疗组的MST明显长于单纯手术组（49．4个月和24．0个月），术前放化疗组的总生存率优于单纯手术组（HR为0．657，95%CI为0．495～0．871，P＝0．003）。两组患者的术后并发症发生率没有明显差异，最常见的是肺部并发症（试验组发生率为46%；对照组发生率为44%）和吻合口瘘（试验组发生率为22%，对照组发生率为30%）。两组患者的围术期病死率差异无统计学意义（试验组为6%，对照组为7%）。该研究中大部分患者为腺癌，鳞癌患者仅占23%；虽然亚组分析显示，术前放化疗也可以提高鳞癌患者的总生存，但该组鳞癌患者例数较少，统计效能不高。因此，目前美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指引，针对局部晚期食管腺癌首选推荐术前放化疗，而对于局部晚期鳞癌同时推荐术前放化疗与单纯手术。在食管鳞癌高发的中国，采用术前放化疗的食管癌患者仍为少数，主要也是因为缺乏高级别的循证医学证据，仍有待于进一步研究。

中山大学肿瘤防治中心自2007年开展Ⅲ期随机对照临床研究［21］，合作中心包括上海交通大学附属胸科医院、上海复旦大学附属肿瘤医院、天津肿瘤医院、汕头大学附属肿瘤医院、浙江省肿瘤医院、浙江省台州医院和四川省肿瘤医院。入组ⅡB期和Ⅲ期胸段食管鳞癌患者，随机分组为试验组（术前放化疗组）与对照组（单纯手术组）。试验组术前放化疗方案：去甲长春碱联合顺铂化疗，同期采用常规分割放疗2．0Gy／d，每周5d，总量40Gy；放化疗结束4～6周后，施行三切口食管癌切除术；对照组患者直接接受手术。该项目2011年中期分析主要评价术前放化疗并手术的近期疗效与安全性［22］，结果显示已入组患者123例，试验组54例，对照组69例。术前放化疗并手术的近期疗效十分确切，术前放化疗的临床有效率（PR＋CR）高达90．7%，试验组的R0切除率高于对照组（96．0%和85．5%，P＝0．015），pCR率为29．6%。术前放化疗对患者有明显的降期疗效。生存分析结果显示：术前放化疗有延长总生存与无瘤生存的趋势。随着该研究的进一步开展，有望取得阳性结果。此次中期分析结果也证实了术前放化疗方案的安全性，术前放化疗并没有增加试验组的围术期并发症发生率，全组患者均未出现治疗期间死亡。中国学者往往十分关心术前放化疗会否增加手术的难度，笔者有幸参与了此项研究，发现术前放化疗其实降低了手术难度，放化疗后放射野内软组织比较致密，但耐心分离，其正常解剖层次依然存在；同时，新辅助治疗后肿瘤退缩，有利于术中暴露与操作；放化疗后放射野微血管闭塞，减少了出血，解剖层次更加清楚，而且应尽可能让吻合口的位置处于放射野以外或边缘，以有利于吻合口愈合，减少吻合口漏的发生。

四、如何选择新辅助治疗

综上所述，术前放化疗的有效率和pCR率均高于术前化疗。Sjoquist等［17］的Meta分析也将术前放化疗与术前化疗的生存获益进行了间接比较，入组了2 220例食管癌患者，其中1 079例接受术前放化疗，1 141例接受术前化疗，结果显示术前放化疗似乎优于术前化疗（HR为0．88，95%CI为0．76～1．01，P＝0．07）。目前，术前放化疗的循证医学证据更加充分。对于可切除的局部晚期食管癌（cT1－3N＋M0），选择术前放化疗更有望延长患者的长期生存。

然而，术前放化疗在推广过程中有一定困难，主要原因在于放化疗毒性的控制，放疗与化疗毒性的叠加。如果毒性过大，不但会导致放化疗过程中急性不良反应的增大与增加，急性不良事件发生率增加，放化疗剂量减少，患者依从性下降，围术期并发症增多，甚至围术期病死率增加，从而抵消了术前放化疗所带来的生存获益。美国康奈尔医学院的Stiles等［23］的回顾性研究对比了新辅助放化疗与新辅助化疗，共入组了261例食管癌患者，其中新辅助放化疗62例，新辅助化疗199例，结果显示新辅助放化疗组的pCR率高于新辅助化疗组（30%和6%），但两者的总生存率差异无统计学意义；而新辅助放化疗组的围术期病死率高于新辅助化疗组（6% 和2%，P＝0．06），术后90d内病死率也高于新辅助化疗组（11%和4%，P＝0．03）。法国的Ⅲ期临床试验FFCD9901［24］，比较了术前放化疗并手术与单纯手术对于Ⅰ期或Ⅱ期食管癌的疗效，术前放化疗组采用5－FU＋顺铂每4周方案化疗，同期放疗，总剂量45Gy。结果显示：术前放化疗组的围术期病死率几乎是单纯手术组的3倍（11．1%和3．4%，P＝0．049），而且该研究入组病例Ⅰ期和ⅡA期患者占72．3%，入组缓慢，原计划3年内入组380例患者，最终经历9年才入组了195例患者，最终两组的总生存差异无统计学意义，其中放化疗毒性控制不当、入组病例选择早期为主是其重要原因。

综上所述，术前放化疗对于治疗中心的诊疗水平要求很高，需要具备治疗前评估、放疗、外科、营养、围术期治疗、病理等高水平平台，并且要求各部门密切合作，学习曲线较长，难以在短时间内迅速推广。而且术前放化疗难以用于边缘性可切除或难以R0切除的局部晚期食管癌，如肿瘤可能外侵或广泛多区域淋巴结转移，主要原因包括可能需全纵隔＋腹野照射、放射野过大、患者难以耐受、严重吞咽困难、营养状况差、卡氏（Karnofsky，KPS）评分低于90；如果患者完成术前放化疗后仍难以R0切除，会对随后的根治性放化疗带来技术上的困难。

相比而言，术前化疗学习曲线较短，不良反应较小，在各种水平的治疗中心较易开展，而且对于边缘性可切除或难以R0切除的局部晚期食管癌，术前化疗更加适合，有效率约40%～50%，可为患者争取R0切除，即使之后仍无法手术，也便于进行随后的根治性放化疗。日本在2012年启动了JCOG1109研究，比较新辅助化疗与新辅助放化疗对食管鳞癌的疗效。爱尔兰在2013年启动了ICORG 10－14研究，比较新辅助化疗与新辅助放化疗对食管腺癌和食管胃交界腺癌的疗效。这两个Ⅲ期临床研究的结果将更有助于优化我们的治疗选择。

近来有学者开始探索将术前化疗与术前放化疗相结合，希望通过PET检测肿瘤对化疗的敏感性，从而优化过程中的化疗方案来提高疗效。如刚启动的CALGB／Alliance trial研究（NCT01333033），入组局部晚期食管腺癌与食管胃交界腺癌。患者治疗前先用PET评价病灶，首先接受卡铂联合紫杉醇或mFOLFOX－6方案化疗两个疗程，之后再次用PET评价疗效。对于敏感的患者，则采用原化疗方案接受同期放化疗与手术；对于不敏感的患者，则改用另一化疗方案接受同期放化疗与手术，其主要研究目的在于提高不敏感患者亚组的pCR率。

五、术前新辅助治疗的原则

针对我国食管鳞癌高发的实际情况，由中国抗癌协会食管癌专业委员会2011编辑出版的《中国食管癌规范化诊治指南》中提出以下建议［25］：治疗前临床分期为T3N0M0、T1－2伴淋巴结转移、T3－4伴或不伴淋巴结转移的可切除的胸段食管癌患者尤其是鳞癌患者，可采用术前放化疗；但如何在治疗前能预先识别患者的治疗效应，即实现个体化治疗，有待于分子生物学或相关基因的研究。鉴于术前化疗的作用尚无定论，建议有条件的单位可以开展临床试验以明确其作用。

术前放化疗方案推荐：铂类（顺铂、奈达铂、草酸铂）、5－Fu或卡培他滨、长春瑞滨、紫杉醇或多西紫杉醇，两药联合，3周重复1次，共2个疗程；同期进行放疗，临床靶区（clinicaltargetvolume，CTV）放射剂量为40Gy（36～46Gy）。

术前放化疗中治疗相关的急性毒性来自照射区内部（如食管和胃黏膜、肺、心脏）和外部（如骨髓）快速分裂细胞的生物学效应。血液系统毒性是最常见的毒性，主要是影响治疗的时限，基本上为可逆性毒性，同时应注意肺、食管和心脏的毒性。

因此，由中国抗癌协会食管癌专业委员会2011编辑出版的《中国食管癌规范化诊治指南》，已将术前新辅助治疗提到重要的地位。

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Neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy for resectable esophageal cancer：which is better？

FU Jianhua．Department of Thoracic Oncology，Cancer Center，Sun Yat－Sen University；Guangdong Esophageal Cancer Institute，Guangzhou 510060，China

Fu Jian－hua，Email：fujh＠sysucc．org．cn

In China，the incidence of esophageal cancer is rather high．For patients with resectable esophageal cancer，surgery is the standard treatment．However，the overall survival of patients with locally advanced esophageal cancer remains low，which highlights why further advances of combined therapy are so desperately needed．Among the multimodality treatments，the most promising strategy to improve the prognosis of advanced esophageal cancer is preoperative chemoradiation followed by surgery．The aim of this article is to provide a complete review of the current status of esophageal cancer treatment with the addition of neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy to the surgical management of resectable disease．

Esophageal cancer； Neoadjuvant therapy； Surgical procedures，Operative

2015－03－04）

（本文编辑：周珠凤）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2015．02．002

510060 广州，中山大学肿瘤防治中心；广东省食管癌研究所

傅剑华，Email：fujh＠sysucc．org．cn

傅剑华．食管癌术前放化疗与术前化疗：孰优孰劣？［J／CD］．中华胸部外科电子杂志，2015，2（2）：83－87．