脱位牙牙髓血管再生的研究进展

张新综述，刘艳丽审校

（1.西安市中心医院口腔科陕西西安710004；2.第四军医大学口腔医院急诊与综合临床科陕西西安710032）

脱位牙牙髓血管再生的研究进展

张新1综述，刘艳丽2审校

（1.西安市中心医院口腔科陕西西安710004；2.第四军医大学口腔医院急诊与综合临床科陕西西安710032）

牙外伤是口腔科急诊常见疾病，通常包括牙周膜的损伤、牙体硬组织的损伤、牙脱位和牙折，牙脱位的发生概率为1%～6%［1-2］，以牙撕脱性损伤常见，因牙周膜损伤范围、污染程度、脱位时间、牙根发育情况等因素作用，很快会出现牙髓缺血坏死甚至脱落。建立脱位牙牙髓血运重建再生模型，降低牙髓感染、坏死几率，对于牙外伤患者，尤其是未成年中、小学生患者，使脱位牙重新获得牙髓血运具有重要意义。本文通过复习国内、外相关文献，对于脱位牙牙髓血管再生的研究现状及进展做一综述。

1　脱位牙牙髓血运重建的研究现状

国内外研究发现，牙齿离体时间长短，脱位牙清洁程度、固定方式，牙齿发育程度等因素都与再植牙治疗效果密切相关［3-4］。临床中大多数患者就诊时牙齿脱位时间较长（超过半小时），牙髓血运重建困难，最终出现牙髓感染、坏死，出现不同程度的根吸收导致患牙自然脱落。但是，我们也发现部分完全性牙脱位的年轻患者，恒牙如果再植及时，有可能会发生牙髓血管再生［5-6］。对于牙髓感染或坏死的年轻恒牙，能否通过充分的抗菌消毒，使得感染坏死的牙髓组织成为一种无菌基质，达到牙髓血管再生，对于患牙完全康复具有重要意义。牙齿撕脱性损伤在临床上很常见且发生率逐年增高，主要发生在上、下前牙，尤其以上前牙多见［7］。牙根根周部组织撕裂血运阻断或者牙齿脱位后，牙髓组织缺少血运出现有菌性坏死、牙髓产生的腐败物质及毒素，经牙本质小管作用于牙周膜，会导致牙周膜组织炎症，发生表面吸收、炎症性吸收及骨性粘连等病理性吸收，最终自然脱落或者患牙必须被拔除导致治疗失败。年轻恒牙的过早脱落会带来一系列问题，未成年患者因为牙槽骨正处于发育期，不能进行永久牙齿修复，当牙齿脱落后会导致牙槽骨过度吸收，从而会影响成年后义齿永久修复效果。因此，如何通过牙髓血管再生重建，减少牙髓坏死及毒素产生，避免牙根及其周围组织病理性吸收是目前临床面临的严峻问题。

2　脱位牙牙髓血管再生机制、影响因素的深入探索及研究方向

牙齿再植术是目前国内、外外伤牙脱位后治疗的主要热点［8］，临床上常规的做法是将1h内脱落的清洁度佳的牙齿直接再植回牙槽窝，7～14d进行根管治疗充填。对于离体超过1h或牙齿清洁度不佳的牙齿，体外行根管治疗术后再植回牙槽窝内。这些方法植入后的根部牙骨质与牙槽骨发生骨性愈合，使牙齿得以固定。但是，牙齿本身失去了牙髓的营养，牙齿组织变脆、易于崩裂；而且骨性愈合过程中牙槽骨与牙骨质均有吸收和重建过程，如吸收过快，牙齿即可脱落，即使达到骨性愈合，一般也仅可维持3～4年，最长10年。因此，牙髓血管再生技术的探索及建立对于长期有效保留脱位牙具有重要意义。

当完全脱位牙受到大面积污染，牙髓牙周组织同时发生炎性病变，并有毒素释放时就会出现持续的活动性炎症刺激，当感染波及到牙根表面时会导致牙根炎性完全吸收，牙齿脱落。这就是临床上常见的炎症性根外吸收。有学者对再植牙相关研究结果统计后发现［9］，再植14d后行牙髓摘除术与牙根感染性吸收相关，推荐脱位牙再植后牙髓摘除术的最佳时机为再植后10～14d。目前国际牙外伤协会（IADT）推荐的固定方式是弹性固定，通过这种固定方式可以有效地保护根尖周血管，使其能够给余留牙髓组织和牙周组织有效提供充足的血运，有利于根尖周血管再生。2001年，Iwava等［10］在促进根尖周脓肿的愈合和年轻恒牙牙髓坏死的牙根继续形成研究中，首次引入牙髓血运重建（pulp revascularization）的概念，现在，多数学者称之为牙髓再生治疗（regenerativeendodontic treatment）。牙髓再生治疗相比于根尖诱导成形术的主要优势在于其可以使牙根的硬组织继续形成，根管壁增厚，牙根继续延长，结构更为坚固。牙髓血运重建术强调在操作中进行彻底有效的根管消毒，以促进牙髓细胞和牙乳头细胞的再生，使牙根继续发育［11］。上世纪80年代，学者们观察发现［5，12］：外伤全脱位的年轻恒牙，如再植及时，有可能发生牙髓血管再生。可能与下列因素有关：①年轻恒牙根短且根尖孔粗大，使得新生组织易于向根管内生长；②脱位时间短，根管内的牙髓虽然坏死但基本未受细菌感染，可以作为组织长入的基质；③根尖部保留部分活髓，这些活髓组织可以向冠方增殖。发生牙髓血管再生的再植牙牙根继续发育，并伴有牙根的延长和根管壁增厚。

迄今为止，牙髓血运重建概念已经提出了十几年，但牙髓血管再生的机制仍不明确。有学者认为牙髓血运重建与Hertwig's上皮根鞘和牙囊、牙乳头等组织相关，这些组织内含有大量干细胞。当患牙根管内处于无菌的理想状态时，这些干细胞可分化为各种细胞，生成新的组织取代原有坏死组织［13］。这些先天的条件为牙髓血管再生术提供了生物学基础。但是，前提条件是根尖孔有一定孔隙为血管再生提供通道。目前，学者们认为牙髓血管再生的机制可能有以下几种［14］：①根尖部存留的一些活性牙髓细胞可在新生基质中增殖，并在上皮根鞘内细胞的刺激下分化为成牙本质细胞；②牙髓及牙乳头干细胞等这些根尖部位的干细胞直接进入根管内附着于根管壁上，分化为成牙本质细胞，形成修复性或者管状牙本质；③人为引起的根尖部出血可使得根尖乳头或者骨髓内的干细胞进入根管内，分化形成牙槽骨和牙本质；④人为的血凝块内含有丰富的生长因子（血小板衍生生长因子、血管上皮生长因子、血小板源性表皮生长因子、组织生长因子等），这些生长因子可刺激和促进新生基质中的干细胞分化为成纤维细胞、成牙本质细胞和成牙骨质细胞等。

根据国内、外文献报道及IADT的牙外伤指南，我们可以了解到恒牙的牙髓血管再生能力与下列因素密切相关：①患者的年龄或牙根发育状态与牙髓血管再生预后密切相关。据文献报道［15］，根尖孔直径大于1.1mm时，其牙髓再生几率较大；②牙髓感染程度与再生预后有关。当牙髓坏死后，根尖部残留的活性牙髓细胞、根尖乳头干细胞及上皮根鞘内未分化细胞可能是牙髓血管再生的生物学基础。当牙髓感染严重时，这些根尖活组织会受到不同程度的破坏，对牙髓血管再生预后产生不良影响。因此，控制感染才能为各种干细胞增殖和分化提供有力环境条件，牙髓血管再生才能顺利进行；③血凝块是血管再生的基础。血凝块中富含血小板衍生生长因子和可以衍生为根管壁的生长因子，在血管再生术中，它可能是起到一种含丰富蛋白质的支架作用［16］。

牙髓血管再生需要众多生长因子的支持，相关基础成果研究包括：bFGF通过旁分泌方式作用于细胞膜上的高亲和力受体FGFR，可以发挥生物学作用。它通过上调血管内皮细胞β1整合素表达，以增强内皮细胞的黏附、识别和迁移等功能，促进血管形成过程，故而认为bFGF在促血管生成过程中具有多效性特点［17］。其促进血管生成的机制主要为：它可以促进内皮细胞分裂、生长，并延长内皮细胞的寿命；刺激内皮细胞胶原酶和纤维蛋白酶降解基底膜，并诱导毛细血管内皮细胞向三维胶原基质中增殖，形成毛细血管腔状结构［18］。另外，bFGF还可以自分泌和旁分泌两种方式促进自身细胞与周围细胞的增殖、分化、蛋白质合成等生物学行为，尤其对血管内皮细胞有显著的增殖效应。在口腔牙髓血管再生方面，Lovelace等［13］应用RT-PcR和免疫组化的方法证明，在牙髓再生治疗的过程中，刺破根尖周组织使血液进入根管内，而血液中包含的血小板除了具有凝血作用外，还富含多种生长因子，在损伤时由血小板细胞分泌参与修复过程。血小板分泌的生长因子包括血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、TGF、血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）以及表皮生长因子（印idermal gmwth factor，EGF）［19］。

3　小结

纵观国内、外文献，关于牙髓血管再生术及血运重建是目前牙齿根尖周病及牙髓炎治疗的热门研究，提示了其良好的临床应用前景，也取得了一定的发展。关于年轻恒牙牙髓血管再生及重建的研究也取得了一定进展，完全脱位牙的牙髓血管再生及血运重建是一个值得深入研究的课题，并且有一定的理论依据，有探索价值，它的突破与发现能够解决一直困扰临床医生的瓶颈问题。

随着牙外伤研究的深入开展，学者们逐渐注意到了牙髓血管重建对于牙外伤治疗意义的重大，但是关于牙外伤后牙髓血管再生重建的研究目前并不多见，仅限于小样本的动物实验和病例报道，尚无大量可靠成熟并有前瞻性的研究数据说明。因此，基于以上社会调查及文献回顾，建议通过动物实验方法，组织学方法及分子生物学方法建立完全脱位牙牙髓血管再生及重建模型，针对不同条件下模型进行鉴定、对比分析，以期得到合理的实验动物模型，为脱位牙的进一步研究提供技术支持及研究基础，为提高脱位牙的临床疗效提供实验依据。

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编辑/李阳利

Research advance of pulp revascularization in avulsed tooth

陕西省科学技术研究发展计划项目（项目编号：2014k11-03-08-04）

2015-03-21

2015-04-29