变应性鼻炎与哮喘相关性的研究进展

张晓洁

变应性鼻炎与哮喘相关性的研究进展

张晓洁

目前变应性鼻炎与支气管哮喘的相关性已引起国内外学者的广泛关注。变应性鼻炎为哮喘的高危因素，且可通过多种途径影响哮喘的发生发展，二者在流行病学、病因学、发病机制和临床治疗等方面均有相似之处，许多患者常先后或同时罹患上述疾病。该文就变应性鼻炎与支气管哮喘之间相关性研究进展加以综述。

变应性鼻炎；支气管哮喘；相关性；进展

临床上对变应性鼻炎与支气管哮喘密切关系的认识由来已久，但两者的内在联系直至近20年才得以逐渐阐明。变应性鼻炎(Allergic rhinitis，AR)和支气管哮喘(Bronchial asthma，BA)均为呼吸道变态反应性疾病。呼吸系统因其解剖结构和功能的不同划分为上、下呼吸道；又由于变应性鼻炎与哮喘在发病部位和临床表现的不同，通常将二者视为上呼吸道疾病和下呼吸道疾病。1997年Grossman首先明确提出“同一个气道，同一种疾病”的论点，强调上、下呼吸道疾病整体性的概念[1]。2001年世界卫生组织制定并发表了“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”(allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)指南，强调了变应性鼻炎与哮喘的相关性[2]；2014年《全球哮喘防治创议》GINA再次强调变应性鼻炎作为重要危险因素可导致哮喘的发生和进展，治疗变应性鼻炎可改善合并变应性鼻炎患者的哮喘症状。本文将从流行病学、病因学、发病机制、临床治疗等方面阐述变应性鼻炎与支气管哮喘相关性研究进展。

1 流行病学研究

1.1 患病率目前已有大量流行病学资料证实了变应性鼻炎与哮喘的相关性。从全球流行病学调查结果来看，一般人群哮喘患病率为3%～8%，但变应性鼻炎患者中哮喘发生率可达20%～38%[3]；一般人群变应性鼻炎的患病率为5%～25%，而哮喘患者中有60%～78%合并变应性鼻炎[4]。据调查，多数患者先有变应性鼻炎，数年后出现哮喘；少数患者先有哮喘，而后出现鼻炎，或者鼻炎和哮喘基本同时出现。Fujimura的一项前瞻性研究观察发现，基线时无变应性鼻炎将来发生哮喘的可能性为3.6%，而基线时患变应性鼻炎的患者发生比例为10.5%(P＜0.001)[5]。

1.2 危险因素有研究表明，变应性鼻炎大多发生在哮喘之前，变应性鼻炎可能是进一步发展为哮喘的危险因素[6]。Guerra等通过队列内病例对照研究显示变应性鼻炎引发哮喘的比数比OR＝4.13，采用进一步分层法，即排除可能的混杂因素，如性别、年龄、吸烟、免疫易感性以及原有慢性阻塞性肺病对研究结果的影响，其OR＝3.21，由此得出结论，变应性鼻炎作为暴露因素，对哮喘的发生具有统计学意义，即变应性鼻炎是哮喘的一个危险因素[7]。

1.3 遗传易感性临床流行病学调查结果表明变应性疾病患者存在遗传易感性，变应性鼻炎与哮喘均为呼吸道变态反应性疾病，均属于家族遗传性疾病，有明显的家族聚集倾向[8]。父母双方均有变应性鼻炎或哮喘时，其子女变应性鼻炎或哮喘的发病率高达75%，而父母任意一方有患病时，子女发病率高达50%。遗传学研究己经证实遗传基因决定机体血清总IgE水平，从而影响人体对周围环境因素的反应以及变应性疾病的发生发展过程[9-10]。

2 病因学研究

2.1 解剖生理学正常人的呼吸道起始于鼻腔，终止于肺泡，上下呼吸道之间管腔相通、黏膜连续，解剖结构和生理功能上呈连续性和相似性，两者都特征性地表现为假复层纤毛柱状上皮，而黏膜下层都包含有黏液腺、血管、结缔组织、神经和免疫细胞，因此鼻与支气管及肺的关系非常密切[11]。

2.2 免疫病理学目前普遍认为，变应性鼻炎与哮喘有着相似的免疫病理学基础。哮喘慢性气道炎症形成的基础是Th1/Th2型免疫应答失衡，Th2型优势应答[12]。变应性鼻炎亦是Th1/Th2型免疫应答失衡型炎症反应，其免疫病理特征是鼻黏膜组织中大量表达Th2型细胞因子的细胞浸润[13]。Togias等的研究证实变应性鼻炎患者的鼻腔与哮喘患者的支气管黏膜均有大量表达Th2细胞因子的辅助性T细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润，它们同时产生大量炎症介质在上下呼吸道引起相似的炎症反应过程，从而证实上下呼吸道的慢性过敏性炎症是相似的[14]。

2.3 病因病因尚不十分清楚，目前认为变应性鼻炎与哮喘均同时受遗传因素和环境因素的双重影响。有研究表明与气道高反应性、IgE和特应性反应相关的基因在二者的发病过程中起重要作用[15]，患者常有家族过敏史；环境因素主要包括某些激发因素，如各种变应原、病毒感染、食物、药物、气候变化、运动、居住条件、社会因素甚至经济条件等，都可能成为二者的激发因素。

3 发病机制

变应性鼻炎与哮喘具有共同的发病基础，均为慢性变应性炎症性疾病，二者在发病机制上有着相似的过程：二者常由相同过敏原引起，其发病机制均与I型变态反应有关。变应性鼻炎影响哮喘的发生，可能原因有以下几种途径。

3.1 气道慢性炎症反应由多种炎症细胞、结构细胞和细胞组分参与，嗜酸性粒细胞是气道慢性炎症主要的效应细胞。嗜酸性粒细胞释放的毒性蛋白(如主要碱性蛋白、嗜酸粒细胞阳离子蛋白ECP)和炎性介质(如白三烯C4、D4等)、细胞因子(如IL-5)、氧自由基等，不仅作用于鼻部，亦通过血液循环至支气管黏膜发挥致炎作用。鼻和支气管黏膜的炎症反应可直接导致黏膜的高反应性，有病理学证据证明，当有变应炎症反应时，上、下呼吸道有相似的病理学改变，包括相似的炎症细胞(嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞)、浸润程度，特别是嗜酸性粒细胞的浸润程度[16]。

3.2 鼻后滴漏综合征(PNDS)由鼻部疾病引起的分泌物倒流至鼻后和咽喉部，进而倒流入声门或气管，或者经鼻后孔和咽部流入或吸入肺内，引起以慢性咳嗽为主要表现的临床综合征，临床上已公认PNDS是慢性咳嗽最常见原因之一[17]。据此可以推测，仰卧位睡眠时鼻腔内炎性分泌物可不自觉地流入气道，极有可能是变应性鼻炎发展为哮喘(特别是夜间哮喘)的重要原因。

3.3 鼻支气管反射(又称鼻肺反射、鼻心肺反射)由自主神经介导，传入神经为三叉神经，传出神经为迷走神经。当鼻和鼻黏膜上三叉神经末梢受到刺激而兴奋时能反射性地引起支气管平滑肌收缩，导致支气管内阻力增高和肺顺应性降低，甚至氧分压降低而出现哮喘的临床表现[18]。另外，过敏原刺激鼻黏膜导致迷走神经兴奋，通过反射促使下呼吸道神经末梢释放乙酞胆碱、P物质、神经激肤及一氧化氮等神经递质，导致气道黏液分泌增多、平滑肌痉挛和血浆渗出、气道阻力增加，以致产生支气管炎症而引发哮喘。

3.4 呼吸方式改变变应性鼻炎和哮喘的关系密切与呼吸方式的改变也有关。鼻是气体进出体内的门户，对空气的过滤、加温、湿化可保持下呼吸道内环境的稳定。当变应性鼻炎发作时，患者常常出现鼻黏膜肿胀、鼻甲肥大和分泌物的潴留进而出现鼻塞，被迫从以鼻呼吸为主转变为以口呼吸为主[19]。这样寒冷干燥的空气和各种过敏原可以避开鼻黏膜的保护屏障而直接进入下呼吸道而引发哮喘。

3.5 骨髓反应骨髓反应也参与了变应性鼻炎和哮喘的发病过程，主要表现为炎症细胞、远祖细胞和成熟嗜酸粒细胞的增加，进而向外周血和呼吸道黏膜迁徙和浸润[20]。Denburg等发现变应性鼻炎和哮喘患者在发病前后外周血嗜碱/嗜碱祖细胞升高，在发病过程中不断增加，并且在表现出气道症状患者的外周血中检测到克隆形成单位的持续变化[21]。

3.6 病毒感染呼吸道病毒感染也被认为是变应性鼻炎和哮喘发病的重要环节，为变应性疾病发作的始动因素之一，以鼻病毒的感染多见。国外学者有一项研究证明，鼻病毒感染可致健康个体的第一秒用力肺活量(FEV1)下降，进而出现气道狭窄，气道反应性增高[22]。而变应性疾病患者的病毒易感性更高，气道反应性的改变则更加明显。

4 治疗原则

虽然目前变应性鼻炎和哮喘尚不能根治，但临床诊断明确、评估正确和治疗规范仍可使大部分患者获得良好或完全的临床控制。ARIA2001指南建议在诊断变应性鼻炎或哮喘时，应同时对上下呼吸道进行检查评估，治疗上也应将上下呼吸道视为一有机整体。具体治疗方法包括：抗变态反应药物、糖皮质激素、特异性免疫疗法、抗IgE单克隆抗等。

4.1 抗变态反应药物主要包括抗组胺药和白三烯受体拮抗剂两大类。该类药物可以通过对上气道变应性炎症的有效控制从而达到预防哮喘发作和减轻哮喘症状的目的。ARIA2010推荐变应性疾病患者应将第二代抗组胺药作为一线治疗药物[23]，可以有效降低中枢镇静作用、减少心血管的不良反应，代表药有氯雷他定、西替利嗪等。在吸入激素和抗组胺药物的基础上，联合使用白三烯受体拮抗剂(LTRA)，能减轻鼻部及哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化[24]。

4.2 糖皮质激素糖皮质激素是现阶段公认的治疗变应性鼻炎和哮喘最有效的抗炎药，为一线用药。对合并变应性鼻炎的哮喘患者，鼻用糖皮质激素不但可以控制鼻炎症状，降低气道炎症，而且可提高哮喘控制率并改善哮喘患者生活质量[25]。有学者推荐使用特殊的口鼻两用雾化管，采用经鼻吸入糖皮质激素同时进行上、下呼吸道的联合抗炎治疗，可以避免药物的重复使用，降低糖皮质激素的剂量和减少副作用[19]。ARIA推荐使用的局部糖皮质激素有：倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、曲安奈德等。

4.3 特异性免疫疗法(SIT)亦称脱敏疗法或减敏疗法，其主要机制为使T细胞从Th2向Th1转化，从而使体内的免疫反应恢复正常，为针对病因治疗的重要手段。主要方法是皮下注射和舌下含服。皮下注射疗法是公认的过敏性疾病治疗方法，能改变过敏性疾病的自然进程并可在停止治疗后维持数年的疗效[26]。SIT的疗效已经在鼻炎合并哮喘的患者中得到证实，亦可显著减少变应性鼻炎发展为哮喘的概率，可起到治疗和预防双重作用。近年来许多学者主张舌下脱敏治疗，优点是使用方便，不必注射，无年龄限制，但其疗效尚存在较大争议。

4.4 抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗(omalizumab，Xolair)是一种针对人类IgE的重组单克隆抗体，其与血清游离IgE结合，可显著降低血清游离IgE水平。2003年5月正式获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市。ARIA2010推荐：体内有一种明确的IgE依赖的变应原成分的变应性鼻炎合并哮喘的患者，尽管给予口服药物治疗并适当的避免接触变应原，但症状仍不能控制，建议使用抗IgE的单克隆抗体治疗[23]。目前该药在中国尚未广泛应用于临床。因该药临床使用时间短、价格昂贵，其远期疗效及安全性还有待进一步临床观察及证实。

4.5 其他治疗避免接触致敏原，可以有效地减少变应性疾病的发生。免疫球蛋白可以补充外源性IgG，增加机体免疫力，在防御感染中起到重要作用。一些中药如紫苏子、臭牡丹、辛夷、茯苓、山药等可作为免疫调节剂，有明显的抗变态反应作用[27]；黄芪、甘草则有通过类似激素样作用而抑制过敏反应发生。另外，还应加强对患者的健康教育，使患者意识到长期规范治疗的重要性，从而提高患者治疗的依从性，实现疾病的有效控制。

5 前景与展望

随着社会的不断进步，工业化水平的不断提高，变应性鼻炎和哮喘的发病率逐年增高，变应性鼻炎作为哮喘的危险因素也得到公认，并受到医学界的广泛重视。目前，大部分医院的呼吸科、变态反应科和耳鼻喉科已能加强多学科之间的知识交流，做到多学科协作与联系，对变应性鼻炎与哮喘患者进行抗炎等综合治疗。2014年GINA进一步提出哮喘管理的长期目标：包括当前哮喘症状的控制和对未来风险的预防与降低，要实现上述目标，就要从预防及控制变应性鼻炎做起，正确评估上、下呼吸道的炎症反应，做好对哮喘患者的早期预防，降低哮喘的未来风险。变应性鼻炎与哮喘的相关性已成为呼吸疾病临床和科研的新领域，随着分子生物学在该领域的深入，未来会有新理论、新方法诞生，多学科协同、综合治疗变应性鼻炎与哮喘是今后的发展趋势。

[1]Grossman J.One airway，one disease[J].Chest，1997(111)：11-16.

[2]Bousquet J，vanCauwenberge P，Khaltaev N，etal.Allergic rhinitis and its impact On asthma[J].Allergy Clin Immunol，2001，108(5)：147-334.

[3]Simons FE.Allergic rhinobronchitis：the asthma-allergic rhinitis link[J].Allergy Clin Immunol，2009，104(3)：534-540.

[4]Leynaert B，Neukirch F，Demoly P，et al.Epidemiologic evidenceforasthmaandrhinitiscomorbidity[J].Allergy Clin Immunol，2010(106)：201-205.

[5]FujimuraM，Abo M，OgawaH，etal.Importanceof atopic cough，coughvariantasthmaandsinobronchialsyndromeas causes of chronic cough in the Hokuriku area of Japan[J].Respirology，2005(10)：201-207.

[6]GreisnerWA，SettipaneRJ，SettipaneGA.Thecourseof asthma parallels that of allergic rhinitis：a 23-year follow up study of college students[J].Allergy Asthma Proc，2010，21(6)：371-375.

[7]Guerra S，Sharrill DL，Martinez FD，et al.Rhinitis as an independentriskfactorforadult-onsetasthma[J].Allergy Clin Immunol，2012，109(3)：419-425.

[8]LundbackB.Epidemiologyofrhinitisandasthma[J].Clin Exp Allergy，2008，28(2)：3-10.

[9]MeyersDA，BleeckerER.Geneticsof allergicdisease[R].St.Louis，Mosbv，2008.

[10]Middleton EJ，Reed CE，Ellis EF，et al.In allergy：Principles and Practice[R].St.Louis，Mosbv，2008.

[11]王菲，陈若希，程雷.儿童过敏性鼻炎与支气管哮喘[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2011(2)：120-123.

[12]SkonerDP.Allergicrhinitis：definition，epidemiology，pathophysiology，detection，and diagnosis[J].Allergy Clin Immunol，2001(108)：2-8.

[13]Kay AB.Allergy and allergic diseases：first of two parts[J].New E J Med，2001(344)：30-37.

[14]TogiasA.Rhinitisandasthma：evidenceforrespiratory system integration[J].AllergyClinImmunol，2003(111)：1171-1183.

[15]乔宏颖，陈宏伟，董蕊，等.过敏性疾病食物不耐受检测结果分析[J].河北医药，2014(2)：274-276.

[16]马忠森，吴艳峰.树立“变应性鼻炎与支气管哮喘本是一家”的观念[J].中华医学信息导报，2004，19(1)：14-15.

[17]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)[J].中华结核和呼吸杂志，2009，32(6)：407-413.

18]王雯，王辰.支气管哮喘与变应性鼻炎的关系[J].中华哮喘杂志：电子版，2009(3)：223-225.

[20]赵菁.变应性鼻炎与支气管哮喘的关系[J].中医耳鼻喉科学研究，2011(3)：41-43.

[21]Denburg JA，Sehmi R，Saito H，et al.Systermic aspects of allergicdisease：Ubonemarrow responses[J].AllergyClin Immunol，2010(106)：242-246.

[22]KluihverJ，GrunbergK，SontJK，etal.Rhinovirusinfectionin nonasthmatic subjects；effects on intrapulmonary airways[J].Eur Respir J，2012，20(2)：274-279.

[23]Brozek JL，Bousquet J，Baena-Cagnani CE，et al．Allergic rhinitis and its impact on asthma(ARIA)guidelines：2010 revision[J].Allergy Clin Immunol，2010(126)：466-476．

[24]ScaddingGW，ScaddingGK.Recentadvancesinantileukotriene therapy[J].CurrOpinAllergy Clinlmmunol，2010，10(4)：370-376.

[25]Scichilone N，Arrigo R，Paterno A，et al.The effect of intranasal corticosteroids on asthma control and quality of life in allergic rhinitis with mild asthma[J].Asthma，2011(48)：41-47.

[26]李明华，解蔚.过敏性鼻炎-哮喘综合征新概念[J].中国临床医生，2006(6)：4-5.

[27]华晓东，尹春晖.抗过敏中药及其作用机制研究进展[J].天津药学，2009，21(6)：69-72.

Currently the correlation between allergic rhinitis and bronchial asthma has attracted extensive attention of domestic and international scholars.Allergic rhinitis is the high risk factor of asthma，and it can affect the occurrence and development of asthma in many ways.Both share many similarities in epidemiology，etiology，pathogenesis and clinical treatment.Many patients often successively or simultaneously suffer from these diseases.This paper summarizes the study and progress of correlation between allergic rhinitis and asthma.

Allergic rhinitis(AR)；Bronchial asthma(BA)；Correlation；Progress

2015-07-08)

1005-619X(2015)10-1047-04

10.13517/j.cnki.ccm.2015.10.013

024005内蒙古赤峰学院附属医院呼吸内科