围产期心肌病的研究进展

王有鹏　陈杭

[关键词]围产期；心肌病；妊娠；心力衰竭

中图分类号：R542.2文献标识码：A文章编号：1009_816X（2014）06_0502_03

doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.06.21围产期心肌病（Peripartum cardiomyopathy，PPCM）是一种特发性的扩张性心肌病，病因不明，常发生在妊娠最后一个月到产后五个月之内，超声心动图可见左室收缩功能障碍[1]。在孕妇中的发病率约0.1%，病死率约7%到50%，预后差别较大。部分患者临床症状及超声心动图检查好转较快并可恢复到孕前状态，但是这类患者再次妊娠发生心力衰竭及心源性猝死的风险较高[2]。部分患者临床症状进展较快，治疗效果差，较易发展成心力衰竭及心源性猝死。本文从流行病学、危险因素、病因及发病机制、临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗及预后等几个方面对围产期心肌病的研究情况作一综述。

1流行病学围产期心肌病的流行病学资料来自于一些小规模、单中心的病例研究，不同地区间的发病率差别较大，在南非发生率约0.1%，在海地发生率约0.3%，在美国发生率只有0.03%[3]。发生率与人种相关，非洲、海地及美籍非裔中该病的发生率较高。

2危险因素美国的一项研究显示美籍非裔人群是PPCM的独立危险因素[3]。其他的危险因素包括黑色人种、高龄产妇（>30岁）、年轻初产、多产，多胎妊娠、妊娠期高血压及长期保胎。在高龄产妇及多次妊娠的经产妇中发病大大增加。但由于缺乏大宗临床随机对照试验证实，危险因素尚需作进一步临床研究评价。

3病因及发病机制病因及发病机制迄今仍不清楚。PPCM不能由单一病因来解释，曾提出多种病因学说。PPCM可能与下列因素有关：泌乳素及组织蛋白酶D、妊娠相关的自身免疫异常、炎症及相关的细胞因子、病毒性心肌炎、遗传因素、妊娠高血压症、保胎药的长期使用、硒元素缺乏、营养不良等。

3.1泌乳素、16_kDa泌乳素及组织蛋白酶D相关的级联反应：目前研究发现，围产期心肌病的发生与氧化应激、泌乳素及泌乳素裂解蛋白酶-组织蛋白酶D（cathepsin D）密切相关。动物试验显示，敲除大鼠心肌细胞中的转录信号转导子与激活子_3（STAT_3）可使STAT_3的表达下降，增强氧化应激反应，激活组织蛋白酶D。组织蛋白酶D可使32u的泌乳素裂解为16u的泌乳素片段，该片段可抑制内皮细胞增生，破坏毛细血管，促进血管收缩，抑制心肌细胞功能，促进细胞凋亡等。敲除STAT_3基因的大鼠可发生围产期心肌病，对上述基因敲除大鼠，给予多巴胺D2受体激动剂—溴隐亭，可抑制泌乳素的分泌，阻止围产期心肌病的发生。人体试验也发现，围产期心肌病患者心肌中STAT_3的水平显著降低，并可激活组织蛋白酶D，从而参与了围产期心肌病的发生[4]。在围产期心肌病急性期患者血清中氧化应激的标志物-氧化的低密度脂蛋白水平显著升高，活化的组织蛋白酶D、泌乳素及16u的泌乳素片段水平亦显著升高。

3.2自身免疫机制：在PPCM孕妇体内能检测到高滴度的心肌抗原的自身抗体[5]。一项大规模多中心临床研究比较了围产期心肌病、特发性扩张性心肌病及正常对照组间免疫球蛋白G（Immunoglobin G，IgG）谱的差异，结果显示，在围产期心肌病组中，IgG的所有亚型均显著升高，而特发性扩张性心肌病组中的IgG仅部分亚型升高[6]。Ansari等提出，PPCM患者的体内增多的男性DNA染色体及胎儿细胞微嵌合可能触发了母体的异常自身免疫反应[7]。对于自身免疫机制是否参与了围产期心肌病的发生，抑或仅仅只是心脏损伤的结果，尚需进一步研究明确。

3.3炎症：围产期心肌病患者行心肌活检可见心肌炎样的组织学改变，其发生率在不同研究中的结果差异较大，跨度为9%～78%。该病患者血清C_反应蛋白（C_Reastive Protein，CRP），白介素_6（IL_6），肿瘤坏死因子_α（tumor necrosis factor，TNF_α）和γ_干扰素水平显著升高。有研究显示，CRP与本病患者的左室舒张末及收缩末内径显著正相关，而与左室射血分数（Left Ventricular Ejection Fractions，LVEF）呈负相关。己酮可可碱，一种抗炎剂，联合常规治疗方法能改善PPCM患者的预后[8]。

3.4病毒感染：病毒性心肌炎作为PPCM的病因最早由Goulet报道，之后Bultmann等人运用聚合酶链式反应（PCR）在围产期心肌病患者的心肌病标本中检出亲心性病毒基因线，检出的病毒包括细小病毒组B19、人类疱疹病毒组6、EB病毒（epstein_barr virus，EBv）、巨细胞病毒DNA及人类免疫缺陷病毒。病毒清除后，患者平均左室射血分数（LVEF）显著改善[9，10]。但亦有研究提出病毒的检出率在患者组和健康产后妇女组间并无显著差异，且2/3的患者存在心肌炎症反应但未检出病毒，因此目前对于病毒感染在围产期心肌病中的意义尚不明确[11]。

3.5基因异常：最近有人报道PPCM具有家族聚集性，部分患者的母亲或姐妹也诊断为围产期心肌病，推测PPCM可能存在潜在的基因位点[12]。Morales等[13]对来自520个家庭的110个患有非缺血性扩张性心肌病的女性患者进行筛查，发现有45例患者符合围产期心肌病的诊断，其中19例存在与围产期心肌病相关的异常基因。上述研究表明，一部分围产期心肌病可能为基因异常所致，但也不排除部分患者本身即为家族性扩张性心肌病，只是首次于妊娠期发现并诊断。目前关于PPCM的遗传学证据不足，研究尚待进一步深入开展。

3.6异常血流动力学反应：正常孕妇妊娠期血容量及心输出量增加，心脏负担加重，造成可逆的一过性心室肥大，以满足母体及胎儿的需求。而PPCM患者左心室不能胜任上述变化引起左心室收缩功能障碍[14]。endprint

4临床表现PPCM患者可于妊娠晚期或产后数月出现呼吸困难、头晕、乏力和外周水肿等心力衰竭相关症状，患者血压正常或降低，常伴心动过速。偶可见恶性心律失常、心肌梗死或心源性猝死。由于妊娠期及产褥期的患者呈高凝状态，可出现血栓栓塞如肺栓塞、脑栓塞等相关症状[15]。由于该病症状常与正常妊娠状态相似，且发生率较低，临床上常易漏诊。对于妊娠晚期或产后出现上述症状的患者应高度警惕此病，争取早期诊断，减少并发症的发生，改善患者预后。

5诊断及鉴别诊断对心力衰竭发生于妊娠晚期或产后数月内的患者，如经超声心动图证实左心室收缩功能减低，应考虑围产期心肌病的诊断。但本病的诊断为除外性。尚需进一步检查除外其他可引起心力衰竭的疾病。超声心动图在诊断及治疗效果观察上有重要的作用。PPCM的早期诊断较为困难，因为正常孕妇到了孕晚期也常常会出现乏力、下肢水肿及气短等症状，对考虑为PPCM诊断的孕妇要尽早行超声心动图检查[16]。2001年美国国家心肺血液及罕见疾病研究院提出该病的四条诊断标准：（1）围产期超声心动图左室收缩功能减退，左室射血分数（LVEF）<45%。（2）心力衰竭发生于妊娠期最后1个月或产后5个月内的患者。（3）排除其他原因引起的心力衰竭。（4）患者孕前没有心脏病。PPCM需与下列疾病进行鉴别：心肌梗死、羊水栓塞、妊娠高血压病、心包炎、肺栓塞、脓毒血症、药物中毒及一些代谢性疾病。

6治疗PPCM的治疗与其他类型的扩张性心肌病相似。治疗的目的是改善患者的症状、稳定血流动力学状态及改善患者预后。患者的治疗需要心内科、产科、新生儿科及麻醉科等多科合作。关于常用心力衰竭的治疗方法是否可安全用于妊娠的试验证据多来自于动物试验或小规模人体研究，尚缺乏较大规模的临床试验[17]。PPCM的治疗措施包括：限制性补液、限制钠摄入、利尿、血管扩张剂及地高辛。β_受体阻滞剂可降低患者的死亡率，但长期使用β_受体阻滞剂会引起胎儿心动过缓、低出生体重，短期使用相对安全[17]。血管紧张素转化酶抑制剂及螺内酯禁用于妊娠期。围产期心肌病患者处于高凝状态，特别是在妊娠期及产后6～8周内，较易发生血栓栓塞，因此对于LVEF<35%及心脏彩超发现有血栓形成的患者应持续抗凝。抗凝药物选择方面，肝素及低分子肝素均不能通过胎盘，可安全用于妊娠期。华法林对胎儿有致畸作用，禁用于妊娠期。肝素或华法林不进入乳汁，均可用于哺乳期。在临床上关于PPCM的治疗不断地在尝试新的方法。由于16_kDa的泌乳素片段可能参与了本病的发生与发展，对于产后患者，应建议避免哺乳。因为泌乳素参与了PPCM的发生，近几年对有抑制泌乳素分泌作用的溴隐亭的研究也较多，多个随机双盲对照试验证明溴隐亭联合传统的心力衰竭治疗方法可更好地改善患者左心室射血分数及患者预后[4，18]。但仍需大规模的临床研究进一步证实。由于免疫机制及炎症参与了本病的发生，临床上有小规模、非随机对照试验运用己酮可可碱、免疫抑制剂及免疫球蛋白治疗PPCM，取得一定的疗效，但仍需大规模的临床研究进一步证实[3]。对于急性心力衰竭失代偿且合并呼吸衰竭的患者在处理好循环的同时要进行呼吸支持治疗，必要时进行气管插管。做好循环及呼吸监测。心源性休克者可采用主动脉内球囊反搏或体外循环膜氧合器进行临时循环支持[19]。对于经最佳药物治疗后临床情况仍持续恶化的重度心力衰竭患者，可考虑植入左心室辅助装置。由于多数患者的左心室收缩功能可于6个月内恢复，左心室辅助装置可作为恢复前的过渡治疗，而对于左心室功能始终未能恢复者则可作为心脏移植前的桥接治疗。本病患者很少需要心脏移植，对于最佳药物及机械循环支持治疗无效者可考虑行心脏移植。

7预后围产期心肌病孕产妇的死亡率约7%到50%，大多数孕产妇死亡是在发病后3个月内，常见的死因是严重的心力衰竭、恶性心律失常及血栓。大约50%的病人在产后6个月内仍然会有心力衰竭的症状，这部分病人再次妊娠发生围产期心肌病的死亡率高达100%[2]。PPCM预后不良的相关因素：起病时左心室舒张末内径较大（>5.5～6.0cm）、LVEF较低（<30%～35%），血清肌钙蛋白升高，血浆心房脑钠肽（BNP）水平显著升高，左心室血栓形成，产后6个月时左室射血分数仍低，高龄产妇，非洲种族，延迟诊断。关于PPCM病人恢复后能否再次妊娠仍存在争议。很多专家认为产后左心室功能恢复情况是PPCM预后及能否再次妊娠的预测指标[20]。对产后6个月内仍有左心功能障碍的病人建议避免再次妊娠。对产后恢复正常的病人的建议是尽量避免再次妊娠，因为再次妊娠发生PPCM的风险及死亡率都大大增加。

参考文献

[1]Nelson_Piercy C. Heart disease in pregnancy[J]. Acta Anaesthesiol Belg，2002，53（4）：321-326.

[2]Elkayam U， Tummala PP， Rao K， et al. Maternal and fetal outcomes of subsequent pregnancies in women with peripartum cardiomyopathy[J]. N Engl J Med，2001，（344）：1567-1571.

[3]Shah T， Ather S， Bavishi C， et al. Peripartum cardiomyopathy： a contemporary review [J]. Methodist Debakey Cardiovasc J，2013，9（1）：38-43.

[4]Hilfiker KD， Kaminski K， Podewski E， et al. A cathepsin D_cleaved 16 kDa form of prolactin mediates postpartum cardiomyopathy[J]. Cell，2007，128（3）：589-600.endprint

[5]Selle T， Renger I， Labidi S， et al. Reviewing peripartum cardiomyopathy： current state of knowledge[J]. Future Cardiol，2009，5（2）：175-189.

[6]Warraich RS， Sliwa K， Damasceno A， et al. Impact of pregnancy_related heart failure on humoral immunity： clinical relevance of G3_subclass immunoglobulins in peripartum cardiomyopathy[J]. Am Heart J，2005，150（2）：263-269.

[7]Ansari AA， Fett JD， Carraway RE， et al. Autoimmune mechanisms as the basis for human peripartum cardiomyopathy[J]. Clin Rev Allergy Immunol，2002，23（3）：301-324.

[8]Sliwa K， Skudicky D， Candy G， et al. The addition of pentoxifylline to conventional therapy improves outcome in patients with peripartum cardiomyopathy[J]. Eur J Heart Fail，2002，4（3）：305-309.

[9]Bultmann BD， Klingel K， Nabauer M， et al. High prevalence of viral genomes and inflammation in peripartum cardiomyopathy[J]. Am J Obstet Gyncol，2005，193（2）：363-538.

[10]Sliwa K， Forster O， Tibazarwa K， et al. Long_term outcome of peripartum cardiomyopathy in a population with high seropositivity for human immunodeficiency virus[J]. Int J Cardiol，2011，147（5）：202-208.

[11]Fett JD. Viral infection as a possible trigger for the development of peripartum cardiomyopathy[J]. Int J Gynaecol Obstet，2007，97（2）：149-150.

[12]Spaendonck KY， Tintelen JP， Veldhuisen DJ， et al. Peripartum cardiomyopathy as a part of familial dilated cardiomyopathy[J].Circulation，2010，121（20）：2169-2175.

[13]Morales A， Painter T， Li R， et al. Rare variant mutations in pregnancy_associated or peripartum cardiomyopathy[J]. Circulation，2010，121（20）：2176-2182.

[14]Ntusi NB， Mayosi BM. Aetiology and risk factors of peripartum cardiomyopathy： A systematic review[J]. Int J Cardiol，2009，131（2）：168-179.

[15]Sliwa K， Tibazarwa K， Hilfiker KD. Management of peripartum cardiomyopathy[J]. Curr Heart Fail Rep，2008，5（4）：238-244.

[16]Raddino R， Bonadei I， Teli M， et al. Peripartum cardiomyopathy[J]. Monaldi Arch Chest Dis，2008，70（1）：15-23.

[17]Johnson CL， Jensen L， Sobey A. Peripartum cardiomyopathy： Review and practice guidelines[J]. Am J Crit Care，2012，21（2）：89-98.

[18]Sliwa K， Blauwet L， Tibazarwa K， et al. Evaluation of bromocriptine in the treatment of acute severe peripartum cardiomyopathy： a proof_of_concept pilot study[J]. Circulation，2010，121（13）：1465-1473.

[19]Williams J， Mozurkewich E， Chilimigras J， et al. Critical care in obstetrics： Pregnancy_specific conditions[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2008，22（5）：825-846.

[20]Moioli M， Valenzano MM， Bentivoglio G，et al. Peripartum cardiomyopathy[J]. Arch Gynecol Obstet，2010，281（2）：183-188.

（收稿日期：2014_6_26）endprint